第三十七章胰岛素和口服降血糖药.ppt

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药Insulin  Oral hypoglycemicagents 糖尿病(diabetes mellitus)及其治疗药物 糖尿病发病率持续上升，为发病率和死亡率最高的5种疾病之一，分两型： 1型，即胰岛素依赖性糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM) 2型，即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM) IDDM，定期注射普通胰岛素；吸入性胰岛素；将健康人的胰岛细胞移植到IDDM患者肝内，重建患者的胰岛素分泌能力 NIDDM，口服磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；餐时血糖调节药等 第一节 胰岛素 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团，占胰腺总体积的1%～2% 胰岛细胞分五种，其中最重要的有A和B细胞 A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素 B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素 D细胞数量较少，分泌生长抑素 胰岛素(insulin)是一种由2条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过2个二硫键共价相联 人胰岛素分子量为5 808Da 药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取 可通过DNA重组技术人工合成胰岛素 改构:将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素 胰岛素结构有种属差异，有抗原性，可引起过敏反应 胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药 皮下注射吸收快，以前臂外侧和腹壁明显 胰岛素主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被肾胰岛素酶直接水解 t1/2约10min，但作用可维持数小时 10％以原形自尿排出 严重肝肾功能不良可影响其灭活 胰岛素的生物学作用/药理作用 对靶器官的作用：促进葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的转运；促进肝糖原的合成和贮存；促进肌肉蛋白和肌糖原的合成；促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪分解；加快心率，加强心肌收缩力；减少肾血流 对代谢的影响 促进K+内流，提高细胞内K+浓度 降低血糖：促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成(与生长激素有协同作用)，抑制蛋白质的分解 促生长作用：促进蛋白质及核苷酸等合成的作用与促生长有关；只有在胰岛素存在时，生长激素和性激素促进蛋白质合成的作用才能表现出来 作用机制 作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应 胰岛素受体(insulin receptor，InsR)，由2个α -亚单位及2个β-亚单位组成的大分子蛋白复合物；α -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK) 胰岛素与InsR的α亚基结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化，激活β亚基上的TPK，引起细胞内其他活性蛋白的连续磷酸化反应(posphorylation cascade)，产生降血糖等生物效应 临床应用 普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于： IDDM NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用促使钾内流 1.胰岛素注射剂(起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短)2.胰岛素吸入剂(将雾化的(重组)胰岛素经口吸入送达肺部) (1)速效胰岛素(维持6～8h) (2)中效胰岛素(维持18～24h) (3)长效胰岛素(维持24～36h) (4)单组分胰岛素(monocomponent insulin，McI) 不良反应 1.低血糖症 2.反应性高血糖 3.过敏反应 4.胰岛素抵抗 5.脂肪萎缩 胰岛素抵抗 急性抵抗性：原因:(1)并发感染、创伤、手术等应激状态；(2)血中拮抗胰岛素作用的物质增多；(3)pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；(4)血中有大量游离脂肪酸和酮体时，可妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减 处理:(1)加大胰岛素剂量：短期内增至数百至数千单位; (2) 处理诱因; (3)调整酸碱、水电解质平衡 慢性抵抗性：每日需胰岛素200U以上，且无并发症者 (1)受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致 (2)受体水平变化：高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体数目