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从促进生长到加速衰老癌变与糖尿病 mTOR： 文章介绍本文的主要内容是总结mTOR的调控和对细胞行为的影响。从而讨论可以利用的新的药剂，希望对人类延长寿命战胜癌症和代谢性疾病有所帮助。本文来自nature杂志子刊Nature reviews. Molecular cell biology （ IF: 37.806 ），发表于2011年，至今被引次数1253次。可以认为是一篇比较权威的介绍mTOR通路的文章。 mTOR与生长、衰老、癌变、糖尿病mammalian?target?of?rapamycin（mTOR)mTOR通路就是调节生长和应对饥饿的中心通路，它的激活促进细胞生长，然而当这种生成不受控制时，癌症衰老和新陈代谢等疾病随之出现。mTOR信号过量表达促进癌细胞生长，过量饮食刺激mTOR过量表达可能是糖尿病的关键病因之一。最近研究发现mTOR通路控制衰老速度，抑制mTOR通路是一个有前景的延长寿命的方法。 mTOR的分子组成和作用通过生化和遗传学方法发现TOR受体是雷帕霉素。mTOR有两个截然不同的催化亚基（mTORC1、mTORC2），两者都有组装复合物的支架左右，mTORC1特有一个负性调节基团，mTORC2特有组装和定位作用。两者共用一个正性一个负性调节调节基团。他们通过调控一些重要激酶（S6K and Akt等）发挥作用。雷帕霉素只抑制mTORC1。雷帕霉素可能通过游离mTORC1来发挥抑制作用的。mTOR通过促进mRNA的翻译的开始和前进来发挥作用。(FIG.1) mTORC1的作用它可以与S6 Kinase 1 (S6K1) and eIF-4E binding proten 1 (4E-BP1) 结合促进mRNA的转录。从而提高蛋白质合成。通过这些作用，从而可以磷酸化S6, eEF2K, SKAR, CBP80and eIF4B等分子 mTORC2的作用mTORC2主要起调节作用，它控制细胞支架极性。最近研究发现它还通过调节Akt等磷酸化调控细胞生存、周期和代谢。敲除mTORC2的基因，Akt磷酸化完全被抑制但对Akt底物和mTORC1上游结节硬化复合物(TSC2)影响很小，但是FOXO1/3 转录因子被抑制了，这是因为FOXO1/3 的磷酸化是需要Akt的。总之这些发现说明mTORC2定位于调节上游，对细胞的周期、新陈代谢等有重要作用。 mTOR与自噬细胞通过合成蛋白质来促进生长，但是当营养不充足时细胞通过减少合成和利用衰老细胞器、蛋白质应对能量危机。自噬在其中扮演重要作用。自噬我的理解就是自食，没有饭吃饿了就自己吃自己。细胞在能量缺乏时通过形成自噬体，回收并吞噬已经衰老的蛋白质和细胞器获取能量。mTORC1抑制自噬，相反抑制mTORC1则促进自噬。它的原理大体是mTORC1激活使Atg13的磷酸化， Atg13的磷酸化干扰自噬体的形成。因为Atg1-Atg13复合物是自噬体的重要组成部分mTOR是一个信号积分器它主要接收四大输入信号（生长因子、营养盐、能量和应激），四种信号可以相互作用来调节 mTORC1的行为，然而 mTORC2仅发现它受生长因子直接调控。 mTOR与生长因子Rheb 是一个对mTORC1有关键的生长因子。Rheb的丢失会解除生长因子和营养盐的促进作用。Rheb的过量表达可以作为单独的促进因素激活mTORC1、生长因子可通过 PI3K-Akt轴调控mTORC1，Wnt通路对mTORC1也有影响。 mTOR与能量、应激由于细胞需要稳定的能量供应，然而哺乳动物摄取能量是间断的，所以需要能量的储存和释放，这种调节主要是胰岛素，mTOR接收胰岛素等信号从而影响新陈代谢。当饥饿时，AMP与ATP的比例会发生改变，这种信号可以抑制mTORC1，从而阻碍合成、提高自噬。线粒体自噬可以迅速提供能量，ATG-5基因敲除小鼠因为缺少自噬，不能应对饥饿的挑战，在出生后一天内就会死亡。抑制糖酵解和线粒体功能可以抑制mTORC1的激活 当能量不足时，ATP迅速下降， 从而影响腺苷酸蛋白激酶(AMPK)，从而对mTORC1产生作用。应激因素也对ATP水平产生作用，从而也通过AMPK调节mTORC1。 mTOR与肥胖、糖尿病甘油三酯是能量储备的最好形式，因为它单位体积能量储备最大，mTORC1在脂肪细胞中调节它的合成。mTORC1通过影响PPAR-γ的来影响脂质的合成。最近研究也发现mTORC2也参与脂质合成。在白色脂肪组织中，病态mTORC1可产生脂肪的异常积累和胰岛素抵抗。这可能是二型糖尿病的病因之一。然而过量饮食可以产生病态mTORC1。值得注意的是在下丘脑局部应用亮氨酸可以通过mTORC1诱导产生饱腹感，相反用雷帕霉素抑制则增加饮食。这些作用在人体新陈代谢有深远的影响。 mTOR与肿瘤mTOR肿瘤产生作用的