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Keap1―Nrf2―ARE信号通路与aGVHD的关系 　　【摘要】 造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性疾病重要的手段之一，但是移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生，严重影响HSCT患者的预后及生活质量。目前研究aGVHD机制发现氧化应激、炎症反应及Th1/Th2平衡均参与其中；而Keap1-Nrf2-ARE信号通路是抗氧化应激、减轻炎症反应及调节Th1/Th2分化平衡的主要通路，本文就该信号通路与aGVHD的关系做一综述。 　　【关键词】 移植物抗宿主病； 信号通路 　　中图分类号 R730.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）11-0159-03 　　造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）目前已广泛应用于血液系统疾病、先天性代谢性疾病和免疫缺陷性疾病等治疗[1]，但是异基因造血干细胞移植后部分患者出现急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。Jagasia等[2]对1999-2005年国际骨髓移植研究中心5561例恶性血液病患者异基因移植后aGVHD的发生率、总生存率及移植相关死亡率进行研究，发现在同胞和无关供者异基因造血干细胞移植中B-D级aGVHD发生率分别为39%和59%、5年移植相关死亡率分别为31%和40%、总体生存率分别为46%和33%，该研究显示异基因移植后aGVHD具有较高的发生率及死亡率。 　　aGVHD的发病机制包括以下三个阶段。（1）预处理方案导致的组织损伤：APC（抗原提呈细胞）活化及LPS（脂多醣）进入循环，刺激供者T细胞分泌大量细胞因子如TNF-α和IL-1，损伤组织；（2）异种T细胞活化与扩增阶段：APC活化后，形成HLA-肽复合物将抗原提呈给T细胞，促进效应T细胞的增殖和进一步分化，产生更多的炎性细胞因子，形成细胞因子风暴，主要包括TNF-α、IL-1和IL-6，作用于效应细胞，攻击受者靶器官；（3）细胞毒性T细胞直接的、炎症因子间接的对靶器官的损伤[3]。 　　目前对aGVHD的研究主要集中在T细胞和B细胞等特异性免疫领域，在过去几十年中，造血干细胞移植已经取得实质性进展，对免疫细胞或具有免疫调节作用的细胞、细胞因子在调控移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应关系的作用方面有许多动物实验和临床早期的研究，取得了一定的认识[4]。免疫抑制剂是治疗移植物抗宿主病的主要药物，但其容易造成患者严重的感染，并且不能根本上延缓GVHD的进展。临床上移植患者使用免疫抑制剂治疗后完全缓解率低，不缓解的患者死亡率高，死亡原因为aGVHD本身或者免疫抑制所致的严重感染等并发症[3，5]。Keap1-Nrf2-ARE信号通路在抗肿瘤、抗凋亡、抗炎症反应、抗应激等方面发挥着广泛细胞保护作用，在心脏移植[6]、肝脏移植[7]等器官移植后有保护作用，本文就该信号通路与造血干细胞移植后aGVHD的关系作一综述。 　　1 Keap1-Nrf2-ARE信号通路的结构及活化机制 　　Keap1-Nrf2-ARE信号通路是抵抗氧化应激及外来化学物质损害的主要保护通路，其核心分子包括Nrf2、ARE和Keap1；该信号通路最常见的激活剂为叔丁基对苯二酚和莱菔硫烷；细胞核转录因子（Nrf2）是关键因子，它是一个基本的亮氨酸拉链转录因子，在人类由NFE2L2基因编码[8]；Nrf-2含有的6个高度保守的结构域：被命名为Nehl-Neh6；Neh1具有亮氨酸拉链结构，是Nrf2和Maf形成异二聚体并与抗氧化反应元件（ARE）结合的区域；Neh2含有ETGE和DLG两个模块，Keapl上有Kelch域，可与这两个模块结合；负性调节Nrf-2；Neh3可参与Nrf-2转录激活，该过程由CHD6辅助因子所介导；Neh4和Neh5两个区域一起与CREB（cAMP response element binding protein）蛋白相互作用，起到转录活化的作用[9]。在正常情况下，Nrf2与Keap1偶连并与胞浆肌动蛋白结合被锚定在胞浆，且被泛素蛋白酶体途径迅速降解，当受到来源于活性氧或亲核剂的信号攻击后，Nrf2从Keap1中解离，然后稳定状态的Nrf2转位进入细胞核，与Maf蛋白结合成异二聚体后与ARE结合，启动第Ⅱ相解毒酶和抗氧化应激蛋白基因的转录其中Ⅱ相酶包括：谷胱甘肽S-转移酶（GST）、NAD（P）H：醌氧化还原酶1（NQO1）、UDP-葡萄糖醛酸转移（UGT）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物岐化酶（SOD）、血红素氧化酶-1（HO-1）等；Nrf2与Keap1解偶联是Nrf2信号通路激活的关键，主要通过以下两种途径：一是活性氧或亲电性化合物的直接攻击；其二是磷酸化的