Mcm4在肿瘤中的意义.docVIP

Mcm4在肿瘤中的意义 　　[摘要] Mcm蛋白家族是一类高度保守的蛋白质，参与DNA的复制、延长、转录及修复。Mcm4是启动真核基因组DNA复制所必需的微小染色体维持蛋白，是复制复合体的关键组分。Mcm4蛋白在非典型增生及肿瘤的异常高表达意味着Mcm4蛋白作为增殖细胞的特殊标记物，在多系统肿瘤的诊断、治疗及预后判断方面显示了更广阔的应用前景。 　　[关键词] 微小染色体维持蛋白4；肿瘤 　　[中图分类号] R739.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）15-0018-02 　　微小染色体维持蛋白（Minichromosome maintenance proteins，Mcm）是Bik-Kwoon Tye 在上个世纪80年代通过分子和生物化学实验方法在突变的酵母中分离提取出来的，其功能与DNA复制起始有关[1]，随后在太古代生物以及所有真核细胞中证实了其存在。 　　1 Mcm蛋白的组成和功能 　　Mcm蛋白家族是一类高度保守的蛋白质，目前为止，共有八个亚单位组成，分别为Mcm2、Mcm3、Mcm 4/Cdc21、Mcm 5/Cdc46、Mcm 6/Mis5、Mcm 7/Cdc47、Mcm8、Mcm9。Mcm2-7存在所有的真核生物中，形成多种二聚体、三聚体及六聚体发挥各自相应的功能。Mcm蛋白在结构相似，其中心均有一个保守的结构域称为Mcm盒，由200个氨基酸残基组成，是依赖于DNA的三磷酸腺苷酶（ATPase）模体[2，3]。此外Mcm2、Mcm4、Mcm6以及Mcm 7还有一个解链酶活性的锌指模体[4]。在真核生物中，三磷酸腺苷酶模体和锌指模体高度保守在Mcm蛋白中[5]。 　　研究发现处于增殖期的细胞表达Mcm蛋白，而已退出细胞增值周期处于分化成熟或G0期的细胞不表达Mcm蛋白[6]。正常细胞中Mcm蛋白的mRNA水平随着细胞周期的变化而发生改变，在G1/S期转换时Mcm蛋白的表达达到峰值，Mcm蛋白表达的水平在细胞进入G0期和分化、衰老时下降甚至不能被检测到。肿瘤组织细胞与正常组织细胞在形态学上存在差异，肿瘤组织表现出很强的增殖活性，Mcm蛋白在增殖细胞中表达水平高，在静止期细胞或分化完成的细胞中则水平很低甚至不表达。Mcm蛋白及其mRNA的表达水平与组织中细胞增生程度成正比，表明Mcm蛋白能准确地反映细胞的增殖活性。Mcm水平的增高不但表明恶性细胞的增殖，而且也标志着非典型细胞和潜在恶性细胞的增生，因此Mcm可作为诊断肿瘤和癌前病变的有效标记物。 　　Mcm2、Mcm 5、Mcm 7在全身各系统肿瘤中的研究近年来陆续有文献报道出现，但关于Mcm4的研究仍然较少。Mcm4定位于8q11.2染色体区域，与DNA激活蛋白激酶PRKDC/DNA-PK紧邻，参与DNA双链断裂复制。Mcm4是启动真核基因组DNA复制所必须的微小染色体维持蛋白，是前复制复合体的关键组分，可能参与复制叉的形成以及其他复制相关蛋白的装配[7]。Ishimi等[8]研究了Mcm4证明其为DNA复制检查站点的靶目标，经检查点蛋白激酶ATR和CDK2磷酸化了的Mcm4可抑制Mcm4/6/7解螺旋酶活性，进而影响复制。 　　2 Mcm4在各系统组织中的表达 　　2.1 Mcm4在消化系统肿瘤的表达 　　石?[8]等研究了Mcm4蛋白在45例胃癌组织中的表达，结果显示，Mcm4蛋白在胃癌组织中的阳性表达为91.1%，正常组织中为阴性表达。胃癌组织中Mcm4蛋白的阳性表达中，高分化组显著低于中、低分化组，淋巴结转移组高于无淋巴结转移组，Mcm4蛋白的表达与胃癌的患者年龄、肿瘤大小、TNM分期及组织学类型差异无统计学意义。荣芳[9]等研究了Mcm4蛋白在胃癌中的表达及与幽门螺杆菌感染的关系，结果显示，Mcm4蛋白依序在浅表性胃炎、胃溃疡、慢性萎缩性维炎和胃癌中的表达呈逐渐升高趋势，在胃癌中的表达率明显高于前三者。该结果表明Mcm4蛋白能较好地区分正常组织、不典型增生组织和肿瘤组织，提示Mcm4蛋白是一种可靠的肿瘤标记物。另外，Mcm4蛋白与肿瘤的分化程度及淋巴转移有关，低分化癌的表达高于高分化癌，淋巴转移组的表达高于未转移组。除此之外，还发现Hp的感染率在浅表性胃炎、胃溃疡、慢性萎缩性胃炎和胃癌中的表达呈逐渐增高趋势。胃癌组Mcm4蛋白的阳性率与Hp感染率之间呈正相关。黄晓平等[10]报道了60例食管鳞癌组织、配对的临近食管癌旁上皮以及远端正常上皮组织中Mcm4蛋白的表达，发现在60例食管癌患者3种组织中，正常食管上皮中Mcm4蛋白不表达或弱表达，食管癌组织及癌旁上皮组织表达率分别为65%、33.3%，经统计分析，食管癌组织中Mcm4蛋白的表达显著高于其他两组。而且较晚期的食管癌组织与较早期的相比较，M