MicroRNA与心房颤动心肌纤维化关系进展.docVIP

MicroRNA与心房颤动心肌纤维化关系进展 　　[摘要] 微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一类长度为18～25个核苷酸的内源性非编码小RNA，通过与靶蛋白mRNA 3端非编码区的不完全互补结合，抑制mRNA转录后的靶蛋白的表达或通过降解mRNA的方式调节特异基因表达。近来发现，miRNA与心房颤动有关，但具体调控机制尚未完全清楚。心房颤动发病机制非常复杂，其中心房肌纤维化被认为是心房颤动发生的重要病理基础。研究发现，miRNA在心血管疾病心肌纤维化起重要作用，本文就miRNA与心房颤动心肌纤维化关系做一综述。 　　[关键词] 微小RNA；心肌重构；心肌纤维化；心房颤动 　　[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）04（c）-0030-03 　　心房颤动（简称房颤）作为最常见的心律失常之一，也是致死率、致残率的重要原因。心房颤动发生率随着年龄增长而增多，成人发病率为0.3%～0.4%，60～74岁老年人发病率高达8.0%～11.0%[1]。房颤的易感因素既包括年龄及其他器质性心脏病（心脏瓣膜病、高血压性心脏病、心肌病、冠心病等）或其他（甲状腺功能异常、酒精性心脏损害等），但发病机制尚未完全明确，其机制包括心房内电生理重构、结构重构、钙离子稳态失调、自主神经系统失调、炎症和氧化应激等因素[2-4]。房颤的病理解剖学基质主要是心房纤维化和心房扩张，早期主要表现为电重构及离子通道特征发生改变，随着病程进展，心肌细胞肥大，心房纤维化，胶原沉积等结构发生变化，提示心房纤维化形成在房颤心房结构重构改变起重要作用，最终促进房颤的发生与维持[5]。 　　微小RNA（MicroRNA或miRNA）是新发现的一类内源性非编码小RNA，它通过与靶mRNA 的互补配对在转录后水平对基因的表达进行负调控。miRNA通过对编码房颤电重构和结构重构基因调节，参与房颤的发生和维持，表现为促房颤或抗房颤、促纤维化或抗纤维化、促凋亡或抗凋亡。大量能调控离子通道、钙转运调控蛋白、层粘连蛋白和整合素及其他相关蛋白基因的miRNA已经不断被发现，提示miRNA有可能是房颤的新机制。 　　1 MicroRNA概述 　　1.1 MicroRNA的生成及功能 　　MicroRNA是一类长度为18～25个核苷酸的内源性非编码小RNA。miRNA在细胞核内编码miRNA的基因转录成初始miRNA（pri-miRNA）。Pri-miRNA在Drosha RNase的作用下，剪切为具有茎环结构的pre-miRNA。Pre-miRNA在Ran-GTP依赖的核质/细胞质转运蛋白Exportin5的作用下，从核内运输到胞质中，在Dicer酶的作用下，pre-miRNA被剪切成21～22个核苷酸的双链miRNA，这种双链随即被引导进入沉默复合体中，双链解螺旋，其中一条成熟的单链miRNA保留在这一复合体中，另一条链立即被降解。 　　成熟的miRNA通过与靶基因mRNA分子的3端非编码区域（3UTR）互补配对后降低mRNA分子稳定性和翻译抑制两种方式参与靶基因表达调控.一个miRNA可以调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNAs的组合来精细调控某个基因的表达，miRNA可能通过多元化途径调控靶基因表达。 　　1.2 MicroRNA在心脏中的表达 　　1993年，Lee等[6]首次发现miRNA，命名为lin-4。以后不断发现新的成员，到目前为止，相关数据库已公布 8600 个成熟的 miRNA，其中220 种在心脏组织中表达，这些小分子miRNA在多种生物进程包括发育、代谢、增殖、分化和凋亡中起到重要作用。Xiao等[7]通过miRNA 芯片筛选结合核酸印迹验证的方法，以二尖瓣狭窄伴发房颤的患者右心耳与健康人右心耳比较，发现差异表达的miRNA 共136 个，包括50 个显著上调，86 个显著下调。提示miRNA与房颤的发生与维持相关。目前发现miRNA不仅参与房颤的电重构，也参与房颤的结构重构。心肌纤维化是房颤重要的结构基础，miRNA如何调控房颤心肌纤维化，其作用机制尚未完全清楚。 　　2 MicroRNA与心肌纤维化 　　心房结构重构表现为心房增大、心肌纤维化、缝隙连接蛋白表达和分布改变、细胞凋亡等组织结构改变。心房局部间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部转导阻滞或折返，为房颤的发生和维持提供了病理基础。心房比心室更易于纤维化，其中包括5个途径：转化生长因子-β1 （transformin growth factor-β1，TGF-β1）[8]；结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）[9]；肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS