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MMP―2，MMP―9与肿瘤的侵袭和转移 　　摘要： 　　恶性肿瘤的一个重要生物学特征是能浸润和转移到其他组织并增殖，形成新的侵袭转移瘤。细胞外基质和基底膜的降解是肿瘤侵袭和转移的关键环节。基质金属蛋白酶是目前已知能降解细胞外基质的唯一酶类。另外，基质金属蛋白酶还参与了原发肿瘤的形成及新生血管的生成、肿瘤细胞生长和凋亡等生理过程。本文将对基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的生物学性质及其与恶性肿瘤侵袭和转移的关系进行综述，旨在为探索肿瘤诊断和治疗的新方法提供依据。 　　关键词：基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；肿瘤侵袭；肿瘤转移 　　【中图分类号】 　　R365 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0043-01 　　1 MMPs的基本简介 　　基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一组能够降解细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的锌离子（Zn2+）依赖型内肽酶。在恶性肿瘤内，MMPs主要由间质细胞以无活性酶原的形式分泌。活化后MMPs可通过影响细胞内信号来介导细胞对宿主ECM的降解、控制肿瘤新生血管生成、调节细胞黏附和运动以及调控肿瘤细胞的生长，直接或间接参与多种生理及病理过程。 　　自1964年第一个基质金属蛋白酶MMP-1发现以来，MMPs家族成员已增至26个，且结构上具有同源性。一般由3个基本功能调节区域组成：结构高度保守的Zn2+结合域、若干残基组成的催化区及血红素蛋白序列相似的C端片段。后两者间连接一个富含脯氨酸的铰链区，N端还有一个作为酶原激活过程中外源酶的剪切位点的前肽区。根据MMPs一级结构的特异性，可将其分为6大类：①最简单的MMPs：MMP-7及MMP-26。 ②间质胶原酶或溶解素：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-18和MMP-19等。③明胶酶类/IV型胶原酶：MMP-2 （明胶酶A） 和MMP-9（明胶酶B）1。 ④MMP-11：在前肽区和催化区间含有RXKR序列的插入区，可形成独特的细胞内激活机制。⑤膜型基质金属蛋白酶：即MT-MMPs，在羧基端有跨膜功能区，包括MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17等。⑥新型特殊MMPs：CAMMP/MMP-23。 　　2 MMPs的调节 　　MMPs 的表达和活性的调控由多种因素协同起作用，这种精确的调控机制是ECM降解和重构的生理基础，一旦调节失控则会诱发原发肿瘤的形成和肿瘤细胞侵袭、转移等病理过程。因此，认识及研究MMPs的调控机理，对于以MMPs为突破口探寻癌症治疗的新途径具有重要意义。 　　2.1 分子水平的调节/酶原合成的调控： 细胞通过基因转录合成MMPs酶原受到许多因素的影响。活性介质如生长因子和细胞因子等是基因转录最主要的调节因素。近年来有研究表明，原癌基因的过表达及突变，可刺激MMPs启动子，而RECK基因的表达能抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表达与活性2，这就为通过基因来调节MMPs的合成从而实现癌症的基因治疗提供了理论基础。在MMP-9及大多数MMPs的基因的调节序列中存在多种转录调节因子结合位点； MMP-2是典型的看家基因，因其没有转录调节因子结合位点，故其表达也很少受原癌基因影响。 　　2.2 MMPs的酶原活化： MMPs酶原需被激活才能对ECM产生降解作用。其激活机制尚不完全清楚，已知大多数成员均需通过外源性酶切断活性前肽区，使Zn2+活性中心暴露而得以激活。MMPs家族成员还可以内部之间激活，如MMP-2可激活MMP-9[3]。 　　2.3 TIMP对MMPs的调节作用： ECM和BM的降解由MMPs 及其抑制剂TIMPS协同参与完成。TIMPs是由6个二硫键连成的非糖蛋白小分子，是MMPs的活化和功能活性调节的主要内源性抑制剂，目前已知的TIMPs主要有4种。在肿瘤细胞中，TIMPs以MMPs前体复合物的形式与MMPs结合。TIMP的N端功能区与Zn2+活性中心形成牢固的非共价键双分子，阻断MMPs的催化效应 [4]。MMPs 与TIMPS表达水平的动态平衡关系决定了ECM和BM的降解程度，继而也影响了肿瘤的侵袭与转移。近年来已有研究者应用TIMPs治疗肿瘤。 　　3 MMPs在肿瘤发生、发展中的作用 　　ECM主要由间质胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、硫肝素蛋白多糖等组成，因MMPs是目前已知的间质胶原蛋白唯一的基质降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的肿瘤细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡等生理活动中，MMPs均发挥着重要作用。 　　3.1 MMPs与肿瘤的侵袭、转移：