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丙型肝炎抗病毒治疗对儿童生长发育的影响研究 　　[摘要] 儿童慢性丙型肝炎的治疗一直是临床上十分棘手的问题。最近美国食品与药品管理局批准了聚乙二醇干扰素-α2a联合利巴韦林用于儿童患者的治疗，已有大型的前瞻性临床研究证明其疗效及安全性，但在也发现药物对儿童的生长发育存在一定影响。因此，临床上对儿童丙型肝炎患者的治疗更须慎重考虑，避开儿童发育的重要时期（新生儿及青春期）进行治疗，并做好随访，及时评估药物对儿童的影响。 　　[关键词] 肝炎病毒属；慢性丙型肝炎；抗病毒药；儿童 　　[中图分类号] R512.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）04（b）-0040-03 　　儿童感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是一个世界范围内的严重公共卫生问题，欧美国家儿童的HCV感染率在0.05%～0.36%[1]，而发展中国家则可高达1.8%～5.0%。由于儿童感染HCV大部分仅表现轻微的临床症状及肝病进程，而儿童对药物的代谢及敏感度差异很大，常规抗HCV药物的不良反应十分严重甚至可能影响儿童远期的生长发育，影响着临床针对儿童抗病毒治疗。同时，如不积极的进行治疗，仍有部分患者可快速进展为肝硬化及肝癌，5%在成年后可出现肝硬化及肝癌。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）及利巴韦林（RBV）治疗慢性丙型肝炎（CHC）已被批准用于儿童及青少年，成为临床标准疗法。然而有关但对治疗时机的掌握及可能造成的远期影响，仍是临床上十分重要且亟待解决的问题。 　　1 儿童CHC疗法的发展 　　随着药物结构的改良及临床实践经验的积累，儿童HCV感染的治疗方法也在不断改进完善。美国食品与药品管理局（food and drug administration，FDA）先后批准了多种疗法用于儿童患者的临床治疗（表1）。 　　由Roche公司支持的一项大型多中心随机对照研究是最新最重要的关于PEG-IFNα-2a联合RBV/安慰剂治疗儿童CHC的临床试验――儿童丙型肝炎疾病研究（PEDS-C），试验的药物疗效及相关结果由Schwarz等[2]发表在2011年的《胃肠病学》杂志上。研究纳入了114例HCV感染儿童（5～17岁，55%为男性，82%为高加索人），在进行48周PEG-IFNα-2a（180 μg/1.73 m2体表面积）联合RBV （15 mg/kg，每2日1次）或安慰剂治疗后，联合组持续性病毒学应答（sustained virological response，SVR）（53%）较安慰剂组（21%）有显著差异，47%的HCV-1及80%的HCV-2/3/4获得SVR。这项研究为PEG-IFNα-2a联合RBV用于儿童HCV感染的临床疗法提供了强有利的循证医学证据支持，也证明了早期进行治疗是十分必要及有效的。基于这项临床研究数据，FDA于2011年8月批准了PEG-IFNα-2a联合RBV用于儿童（5～17岁）CHC的治疗，但仍要求在临床使用中加强对后续不良反应的观察研究。此后，这一疗法因此成为儿童HCV感染的标准疗法。 　　目前，新的蛋白酶抑制剂telaprevir及boceprevir联合PEG-IFN及RBV用于治疗成人HCV也取得了显著的效果，两类药物也都进入了临床Ⅲ期试验，也为临床提供了更加优化的治疗选择[3-4]。然而，至今仍缺乏这类药物用于新生儿及儿童患者疗效及安全性的研究数据，虽然FDA已批准了这两种药物治疗3～17岁的儿童的投入市场后研究，但相关的药物代谢、不良反应及有效剂量尚需更多的严密的研究来验证。 　　2 HCV对儿童发育的影响 　　HCV感染是一个慢性化的过程，可引起肝脏持续炎症及肝功能损害，长期可导致肝硬化及肝癌的发生。肝脏作为人体的重要器官，在营养代谢、内分泌、造血等功能中发挥了重要的作用，其功能的损害可影响儿童饮食摄入、能量代谢及生长相关激素的分泌等，从而影响儿童生长发育。 　　Gerner等[5]开展的纳入135例儿童（0～17岁，平均6.1岁）的研究中发现，HBV及HCV感染可影响儿童的身高及体重发育。主要的相关危险因素是反映肝脏炎症的丙氨酸转氨酶（ALT）水平（P?0.01）而非病毒载量，升高的ALT水平反映了肝脏炎症的严重程度及功能损害，可能因此导致儿童生长发育减缓。其中HCV感染组纳入了57例儿童，35例使用IFN联合RBV治疗，22例未经任何治疗，治疗组相较于未治疗组身高标准指数（SDS）有显著升高（图1）。然而该研究未提及抗病毒药物的剂量、疗程及观察身高指标的时间，减弱了研究数据的可靠性。如果来自短时间的观察，药物剂量及疗程的不同可能造成结果的偏倚；而如果来自长期的随访观察，儿童进入青春期后身高体重的发育差异性极大，因为药物抑制病毒