三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制.docVIP

三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制 三丁基锡曾主要作为船舶防污油漆广泛使用，后来发现TBT对海洋生物产生严重危害，尤其致软体动物发生性畸变，致使种群退化、数量锐减〔1〕，于XX年禁用。由于其长期残留性，即使在停用相当长时间后，海水和底泥中仍存在TBT，继而在海洋生物中蓄积，其富集因子大约在5000～25000之间，且经蒸煮后仍会存在，提示食用海产品可能存在TBT的潜在危害〔2〕。三丁基氯化锡是TBT在水中的主要存在形式。因而本文就TBTC对哺乳动物的生殖毒性及其作用机制的研究进展作一综述。 1 TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究表明，环境中的许多化学物都具有干扰内分泌系统的作用，这些化合物被称为环境内分泌干扰物，TBT就是其中一种。这些物质影响生物的生殖功能，干扰体内激素的分泌，造成生殖和遗传方面的不良后果。TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究多集中在对雄性动物的影响及其机制，而对雌性动物的影响多是研究孕期暴露导致的胚胎毒性。 1胚胎毒性 在妊娠不同时期以不同剂量TBTC对妊娠大鼠进行染毒，可导致不同的结果。一定剂量的TBTC在大鼠妊娠早期暴露引起不孕。Harazono〔3，4〕等以0，8，12，16／kg TBTC对妊娠第0～7d的大鼠进行灌胃染毒，于妊娠第20d处死，观察妊娠结果。发现12和16／kg TBTC剂量组的未植入率比对照组明显增高。所有成功怀孕的大鼠中黄体数、植入数和吸收胎数无明显差别，并且所有处理组的畸胎率也未见增高。表明在妊娠早期接触TBTC能引起不孕，但不引起畸形。研究还发现，在大鼠妊娠第0～3和第4～7d以16／kg及以上剂量的TBTC给药，能分别引起植入失败和植入后胚胎吸收。通过对假孕大鼠以灌胃方式给予TBTC进行进一步研究，发现在假孕第0～3或4～7d给药16／kg及以上剂量组的大鼠在假孕第9d时子宫重量和血清孕酮水平显著下降；在0～3d给药的8／kg及以上剂量组在假孕第4d出现血清孕酮水平显著下降。而TBTC对卵巢的重量和黄体数没有影响。因此，推测TBTC抑制子宫蜕膜细胞反应，并降低孕酮水平，最终引起早期吸收胎发生。TBTC在妊娠中期暴露会引起流产及胎儿畸形。Ema〔5,6〕等分别在大鼠妊娠第7～9，10～12，13～15d 3个阶段，以25,50,100mg／kg TBTC灌胃给药，发现孕鼠在妊娠第7～99d接触TBTC，流产率明显高于妊娠第13～15d，而在妊娠第13～15d接触TBTC，幼鼠的畸形率最高。之后进一步研究了TBTC的致畸敏感期，发现TBTC对胚胎的最敏感致畸时间为妊娠第8和第11～14d。TBTC在整个妊娠期暴露会引起鼠仔数量减少、体重减轻、肛门与生殖器距离增加但性别比未发生改变。Ogata〔7〕等给怀孕Wistar大鼠饲料中添加5，25，125mg／kg TBTC后饲养，发现125mg／kg组鼠仔的数量、体重、活胎百分比、体重增加率均明显下降，雌性鼠仔的开始睁眼和阴道张开的日期延迟，发情周期减少等。而且，所有处理组的鼠仔肛门与生殖器距离增加，呈剂量-反应关系。提示从受精开始暴露于TBTC会影响雌性新生鼠的性发育和生殖功能，还可能使其雄性化。后来，Adedayo〔8〕等分别在SD大鼠妊娠第0～19和第8～19d以0，0，2，20mg／kg剂量的TBTC给孕鼠灌胃给药，在妊娠第20d处死孕鼠，检测妊娠结果。发现植入后胚胎吸收发生率显著增加、胎仔数降低、胎儿重量降低。但处理组胎鼠未发生外观上的畸形，性别比也未发生明显的改变。这与Ema的研究结果中TBTC引起胎鼠外观畸形不一致，可能是剂量相对低的原因。研究发现，妊娠第0～19d给药组中除20mg／kg剂量外其他组均发现雄性胎鼠肛门与生殖器距离显著增加；而妊娠第8～19d暴露组则没有变化。20mg／kg暴露组胎鼠的低体重率显著增加。在妊娠第0～19d给药组中10和20mg／kg剂量组中胎鼠发生在胸骨节的胸骨裂发生率与对照相比显著增高，母鼠血甲状腺素和碘甲腺氨酸钠的水平均显著下降；妊娠第8～19d给药组中，2和10mg／kg暴露组的母鼠血T4显著下降，而T3水平没有变化。因此，推测母鼠甲状腺激素平衡会影响有机锡对胎鼠的发育毒性。以上研究均是TBTC的体内胚胎毒性，曾怀才〔9〕等采用全胚胎培养技术，研究了TBTC的体外胚胎毒性。将8龄昆明种小鼠胚胎置入含不同浓度TBTC的大鼠离心血清中旋转培养48h，观察体外培养的小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的变化，发现TBTC在0／L以上时能诱发卵黄囊生长和血管分化不良，胚胎发育异常率增高；0／L以上时能诱发脑小、心脏畸形、前肢芽小或无、无后肢芽。说明在体外实验条件下，TBTC对小