综述雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展.docVIP

雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展 雷替曲塞（ZD1694，Tomudex）是一种新型的，直接的和特异的TS抑制剂，由Zeneca 医药和肿瘤研究中心(UK)共同研发，1991年进行临床试验。1992年开始进行II期临床试验，推荐雷替曲塞 3.0 mg/m2，每3周一次，15分钟滴注。 一、雷替曲塞作用机制 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，是胸苷酸合成酶（TS）特异性选择性抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必需核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS，因此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤治疗的一个靶点。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。 5-FU也是一种TS抑制剂，它在体内代谢成很多活性物质，包括氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸盐，结合在酶的嘧啶结合区域，抑制TS的活性。其他的5-FU代谢产物有很多的效应，比如非特异性地干扰RNA和DNA的合成。 5-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本药物之一，但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。此外，用药的选择也不明确，例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类（LV）等。5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域，但是目前联合奥沙利铂或伊立替康是治疗