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胃癌低氧微环境的研究进展 　　【摘要】 胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤内部缺氧导致低氧诱导因子的积累可以引起多种基因的转录，从而对肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、浸润、血管生成和药物耐受等生物学特性产生重要影响，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。本文就胃癌低氧微环境、HIF、相关靶基因的相互关系及作用做一综述。 　　【关键词】 低氧； 低氧诱导因子； 胃癌 　　中图分类号 R734.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）13-0159-03 　　胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。低氧是众多实体肿瘤的共同特征，肿瘤低氧状态的本质是细胞内氧气供应和消耗的失衡，主要原因包括：肿瘤组织生长迅速、内部血流灌注不足，此外肿瘤患者的贫血状态导致携氧能力下降也是造成肿瘤低氧微环境的重要原因。低氧程度较重时可直接导致肿瘤组织坏死，而非致死程度的低氧也会对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响，有多种细胞因子和信号转导通路参与此变化过程。近年来，关于肿瘤细胞低氧信号转导通路机制的研究不断取得新进展，这对于进一步阐明肿瘤发生、发展的分子机制以及靶向治疗策略提供了新的启示。因此，本文将近年来胃癌低氧微环境的相关研究进展综述如下。 　　1 低氧对胃癌的影响及信号通路 　　胃癌细胞对于低氧微环境的感应主要通过HIF（hypoxia-inducible factor）信号通路转导，低氧首先刺激HIF在蛋白水平过度表达，通过信号转导通路诱导下游靶基因的表达，导致胃癌细胞的生物学特性发生重要的改变：肿瘤新血管生成能力增强、肿瘤细胞凋亡受到抑制、细胞周期和增殖变化、肿瘤对放化疗的敏感性降低，并且肿瘤的侵袭和远处转移能力增强。 　　HIF是由Semenza等[1]在1991年研究低氧加速红细胞成熟时发现的，它是一个由α和β两个亚基组成的异源二聚体，其中α亚基既是由细胞内氧含量严密调控的调节亚基又是活性亚基，β亚基则是稳定表达的亚基。在常氧条件下，HIF-α蛋白会被脯氨羟基化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）羟基化[2]，被羟基化的HIF-α蛋白可被pVHL（product of von hippel-lindau gene）识别并结合，进而被pVHL降解复合物泛素化降解[3]；而在低氧条件下，PHD活性受到抑制，HIF-α无法被羟基化，从而无法被pVHL识别、结合并介导降解，HIF-α便会在蛋白质水平大量累积，进一步结合HIF-β，作为转录因子进入细胞核与低氧应答元件结合进而开启相关靶基因的表达，从而在肿瘤的血管生成、细胞生存、增殖、凋亡、转移、浸润和代谢等方面发挥重要作用。 　　2 HIF相关的信号通路 　　HIF的下游靶基因多达数十多种，在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用，对肿瘤生物学特性的方方面面都有深远的影响。Isobe等[4]发现VEGF表达水平以及肿瘤内微血管密度均与HIF-1α表达水平相关，且两者均与较差的预后相关。Jung等[5]发现HIF-1α、GLUT-1、CA-9的表达水平与HIF-1α正相关，且除CA-9均高于正常，INOS、GLUT-1表达水平分别与低分化播散、淋巴结转移，均与浸润深度、分期密切相关。Shen等[6]运用RTPCR技术监测HGC-27等胃癌细胞系中IL-10、IL-11和IL-18的量，低氧状态下三者均呈高表达，IL-11可能起主要作用。Lu等[7]对68例胃癌组织和正常组织进行分析，胃癌组织中HIF-1α与CD73高表达，且CD73与HIF-1α相关。HIF与CD73基因启动子中HRE结合，促进CD73基因的转录，CD73具有胞外核苷酸酶活性，水解AMP产生腺苷。腺苷与受体结合可促进血管新生，此外CD73还具有非水解酶活性，参与细胞的黏附和信号转导。此外，PI3K-AKT、NF-κB等通路也与HIF下游信号传导有关。 　　3 HIF与相关信号通路对肿瘤细胞生物学特性的影响 　　3.1 对细胞增殖凋亡的影响 　　相关研究表明与细胞增殖、分化相关的基因有胰岛素样生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子以及Ras基因等，这些基因可以通过激活促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酞肌醇-3激酶PI3K信号通路来促进细胞的增殖和生长。Zeng等[8]在对重组质粒pGCsi-shHIF-1α转染食管癌Eca-109和胃癌SGC-7901细胞系的研究中发现转染后的细胞增殖、转移和新生血管形成的能力下降，从而证明HIF-1α与细胞增殖、转移和新生血管形成有密切关系。Kim等[9]在对AGS胃癌细胞系的研究中发现，低氧状态能上调组蛋白修饰因子JMJD2B的表达水平，而JMJD2B与CCNA1启动子结合后，通过上调CCNA1表达水平直接促进细胞增殖。Zheng等[10]对