药品质量研究与质量标准若干问题讨论-青岛.ppt

附录 ⅩⅨ F 药品杂质分析指导原则 附录 ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证 指导原则 ICH中的杂质分析 Q3A－新原料药中的杂质 Q3B－新制剂中的杂质 其他参考资料 《化学药物杂质研究的技术指导原则 》 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 》 新方法 分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠） 检出杂质的数与量 干扰因素 操作的便捷性 对照品外标法 主成分自身对照法 加校正因子的主成分自身对照法 面积归一化法 辅料对测定的干扰 1、避免使用 （辅料或方法） 2、不排除可以（默认或校正） 3、排除辅料干扰方法要明确、易重现、具 可操作性、配混合液 4、保证特定杂质（最具代表性降解产物） 检出效果-不得已的最后一招 杂质研究技术 柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MGⅡ C18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。 原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGⅡC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。 毒性快速评价平台 斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。 优点： 杂质用量少 无需知道杂质结构 实验周期短 （3－4天一个周期） 抑肽酶SDS凝胶电泳图  本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。 采用SDS凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离 如何借鉴进口药注册标准 进口药注册标准的特点 Thank You! 药物耳毒性检测 利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。 下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后1神经丘消失。 给药后 系统对照组（正常幼体） 药典采用现代分析技术举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，2010年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟： 方法1-毛细管电泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法（羧基柱，电导检测） 毛细管电泳法检查特定杂质 抑肽酶由上海药检所起草，参考USP增订去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶检查项 色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：30℃，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离压：12KV；波长：214nm 结果：去丙氨酸抑肽酶RT为0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT为0.98，两相关物间分离度1.40，去丙氨酸-抑肽酶与抑肽酶间分离度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8 药典采用现代分析技术举例 首次运用肽图分析技术： 根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点，使用专一性较强的蛋白水解酶，一般为肽链内切酶，作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，再通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱，用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨基酸残基的不同种属来源的样品。 如胰岛素-采用V8酶解+HPLC法； 重组人生长激素-采用胰蛋白酶酶解+HPLC法获得肽图进行鉴别等。 胰岛素肽图 人胰岛素酶解-HPLC肽图 猪胰岛素酶解-HPLC肽图 读懂 取长补短 更上一层楼 学到位 + 先进性 完成时应该是当时最为严格的同品种标准 专属性 仅属于某个企业专有 个性化 某些项目的适用性及推广性较差 保密性 非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门存档 * 对药品中杂质控制的意义，在座的大家都非常清楚。纵观人们杂质控制理念的变化，可以概况为两次飞跃，第一次飞跃：由纯度控制，转变为杂质控制；第二次飞跃，由杂质控制。转变为杂质谱控制。Bp80， pb98 分离能力的考察 -粗产品溶液或配制各种杂质混合物 （起始原料，中间体，副产物） -