药物遗传学药物不良相互反应和cyp450体系服务临床.doc

药物遗传学、药物不良相互反应和cyp450体系服务临床 摘要：因为医师设法改善卫生保健的质量，其中特别关心的一个领域是源于药物不良相互作用的可以预防的医疗差错。Cyp450酶家族已被表明与这些可预防的大量的不良药物相互作用有关。这篇报告叙述了根据cyp450酶家族分类的相关反应的基本生化和药物遗传学。重点放在群体的表型变异和由此产生的临床效果。另外，对参与大多数药物代谢的cyp450 起家族的六个成员进行详细阐述。Cyp3A4 cyp2D6 cyp2c9 cyp2c19 cyp2E1 和ctp1A2这些酶根据在群体中他们的变异和由此产生的临床和治疗意义所阐述。 医药机构已经证明了与用药相关的差错是预防死亡的主要原因。特别值得关注的一个方面就是不良药物相互作用。当两种或更多药物联合使用时而改变其中一个药物的效应或毒性导致发生不良药物相互作用。不良药物相互作用发生率估计医院病人中在2.2%~~30%之间，在急疹病人中为9.2%~~70.3%。这样范围较大的变异是由于研究方法学是不同所产生的，有些方法可能包括了没有临床意义的理论相互作用。 不良药物 相互作用的起因是多种因素造成的。在药物代谢.生存 环境以及遗传因素方面的差异都可能导致对药理作用反应中的变化。这些病因学中已受到重点关注的一个原因涉及到由p450酶子介导的相互作用。P450超家族的通形物参与大多数药物的代谢。P450功能中的变化已经反映在少数实难性的药物不良相互作用中以及生物体对药物治疗剂量的不同反应中。 这个报告叙述了p450酶系 并且证明了来源于p450功能改变的临床药物相互作用的列子。 生化机制 p450酶也称作单胺氧化酶或混合功能氧化酶，是一种含血红素蛋白的超家族 。他们参与内源性物质如皮质类固醇.脂肪酸和包括外源性生物类的致癌物和药物的代谢。命名为p450是认为这些含血红素酶在颜色上与线粒体细胞的红色相似并且当它们与一氧化氮结合时在450nm波长处有最大光谱吸收。大约40种不同的人类p450酶已被证实，可能至少有10种蛋白。 命名法 大量的p450需要创造一种灵活的命名方法，以便可以反映酶之间的关系 。每个p450酶由一个不同的基因编码。命名可能既要用于基因，也要用于它相关的蛋白。编码蛋白的基因和在氨基酸序列中超过40%的同源份额被分成家族。已经确认了16个人类家族，每个用一个阿拉伯数字命名。每个家族被进一步细分为亚族；这些亚族至少含60%的同源氨基酸。亚族按字母顺序排列亚族符合后跟着特定成员的号码。P450家族的个体酶前面以前缀 cyp命名，接着起后是家族亚族和成员符号 药物相互作用的机制 口服药物的大部分是脂溶性和非极性的。这些药物在肝中经历二个阶段的生物转化。在第一个阶段药物要么转化成有活性的要么转化为无活性的代谢产物。在很多情况中代谢产物经历第二系列的转化。在第二阶段 生物转化中，活性或非活性代谢物被转化成亲水性的极性物质。这使它们成为水溶性的物质，可以通过尿和粪便被排出。 亲水性的口服药物逃避了这个肝脏代谢过程并且以原形在尿和粪便中消除。最主要的第一阶段反应根据p450酶系分类，这些p450酶系定位于几乎所有重要血管的细胞内质网膜上，但它们主要分布于肝脏，其次在小肠中 。正如人们预计的一样，大多数催化反应发生在肝脏，一些药物是唯一一种酶的底物，而其它药物是由几种p450酶所代谢。药物也可以作用于代谢其它底物的一种酶产生削弱效应。通常来说，这些药物相互作用潜在的最重要机制是遗传学多态性.酶抑制剂和酶诱导剂作用。 一个个体的基因型是染色体上等位基因的组合，它决定一种特定性状。遗传多态性指导致某种性状改变的一种基因突变造成的基因型的变异。Cyp基因的遗传多态性产生了酶活性的变异。多态性是典型的一种孟德子性状，群体频率至少为1%。遗传多态性导致至少二个不同的表型，即一种酶至少二种不同的生化性质。在cyp450酶系中，群体可以分成三个独特表型：慢代谢型（PM）快代谢型（EM）和超速代谢型。PM个体是常色体影性等位基因纯合体，而EM个体是常染色体显性等位基因纯合体或染色体。超数代谢着由于复制或扩增 等位基因而显示增加了代谢活性。 Cyp1A2,cyp2C9,cyp2c19,cyp2D6和cyp2E1的遗传多态性已被阐述。表1显示了cyp超家族主要多态性的一些事例。（略） 体外或药物代谢的临床效应表现型依赖于cyp生物转化的产物。如果一个活性代谢物对于一个临床效应是需要的，那么PM可能发挥最小的作用。比如