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胰腺癌化疗研究进展 陈俭云 胰腺癌是一种常见的恶性程度很高的肿瘤，居美国恶性肿瘤死亡原因的第4位，全世界每年约有300000人死于胰腺癌，且其发病率和死亡率近年来均有增加的趋势[1]。1980年到2000年的20年间，上海市胰腺癌发病率和死亡率分别从肿瘤第10位上升至第8位和第6位，发病率和死亡率各上升了50%左右。2000年，上海市每10万人中就有6人患上胰腺癌，其中5.5人死亡[2]。由于胰腺癌发病隐匿，早期缺乏特异性的临床表现，发现时往往已是晚期，因此手术切除率低，只有10%-20%的病人适合手术治疗。约有80%以上的病人只能依靠化疗和放疗等辅助治疗延长生存期。然而胰腺癌对化疗的敏感性差，常常导致化疗失败，导致目前胰腺癌的5年生存率仅为4%左右[1,3,4]。本文就胰腺癌的化疗研究进展作一综述。 对可以手术切除的胰腺癌的辅助化疗 手术是胰腺癌的唯一可能的根治方法，但总的来说，切除率还不到20%，并且部分患者难以施行根治术，术后预后不佳。因此，化疗和放疗也是重要的治疗方法，术后辅助放、化疗可能有助于提高术后生存率及改善预后。尽管经过近20多年的努力，胰腺癌术后的辅助治疗目前仍有争论。化疗方法上分术前化疗(新辅助化疗)和术中、术后化疗。 对于“标准”的辅助化疗仍然没有一致意见。其标准随地域不同而不同：根据GITSG(Gastro-Intestinal Study Group美国胃肠道肿瘤研究组)和RTOG-9704(美国肿瘤放射治疗协作组)的研究，在北美的放化疗后加化疗方案被认为是最理想的治疗方案[]，而根据ESPAC-1(欧洲胰腺癌试验研究组)和 CONKO-001的研究，在欧洲的仅仅化疗是当前标准治疗方案[]。ESPAC-3(一个总部在美国的3期临床实验)方案用于可切除胰腺癌，将对比5-Fu+甲酰四氢叶酸和吉西他滨和观察组的效果[]。放疗的绝对益处仍有待肯定。早期的资料多是手术后辅以放疗和氟尿嘧啶(5-FU)为基础的同步放化疗，但缺乏足够和令人信服的证据。2004 Neoptolemos等[1]报告了一项关于辅助治疗的多中心、随机临床研究(ESPAC-1)，由欧洲胰腺癌试验研究组(ESPAC)开展。该研究采用指定对照组、化疗组、化-放疗组以及放、化疗后加化疗组患者的2对2方案。结果显示，与其他未接受化、放疗联合的患者相比，接受化、放疗联合的患者生存期反而较短。故作者认为:“辅助化疗对已手术切除的胰腺癌患者具有生存益处，而辅助性放、化疗联合却有不利影响，因此，可切除的胰腺癌的标准治疗应该是手术加术后的系统性辅助化疗”。 2007年Mornex和同事们[1]进行了一个多中心的2期临床研究，对胰腺癌病人进行吉西他滨加奥沙利铂化疗后行放化疗。54个病人都是根治性切除的病人，病理诊断证实为胰腺癌，且切缘为阴性，第一天静脉内给予1000?mg/m2的吉西他滨，维持时间100分钟，第二天静脉内给予奥沙利铂100mg/m2，维持时间120分钟，每两周进行6个周期。在4周后给予吉西他滨100mg/m2，维持30分钟，加、放射治疗50Gy，共5周。49个病人获得了至少2个周期的治疗。46个病人(85%)获得了按计划的6个周期的治疗，41个病人(76%)完成了放化疗的治疗。辅助化疗方案，吉西他滨加奥沙利铂加放疗，获得了在可控制的毒副反应下71%的1年无瘤生存率。局部晚期，不能手术切除的胰腺癌的化疗 对于不能手术切除的局限性胰腺癌，根据GITSG指南，放化疗或化疗是其共同治疗方法[1]。化疗后的放疗可能增加放疗的影响，即增加治疗区域之外的放射治疗面积[1]。在随机实验中，化疗显示出与放化疗相等的效果。最近，一个随机实验(FCCD)[1]对比了吉西他滨化疗和使用5-Fu与顺铂后放化疗。在中位随访16个月中，6个月和12个月的总生存率分别为78%对82%和24%对51%，中位生存时间为8.4个月对14.3个月(分层研究显示，P=0.014)，这个临床实验的结果评估对局部晚期和能手术切除的胰腺癌的化疗方案，其结果不一致。大部分病人死于远处转移。这些病人似乎得益于综合治疗或仅仅是作为将来或正在进行的系统治疗临床实验。 在2007年的ASCO年会上，报告了PACT研究( 用TNFerade进行的胰腺癌临床研究实验)的设计和中期结果[1]。TNF-alpha是一个在正常的胰腺细胞中通过NF-kappa B抑制细胞凋亡的多功能细胞因子[1]。胰腺癌不断地表达NF-kappa B，TNFerade是一个复制缺陷腺病毒载体转导的转基因人类TNF-alpha蛋白，TNF-erade受放射诱导启动子Egr-1调节[]。TNF-erade联合放疗，通过抗血管生成影响肿瘤的脉管系统生成。老鼠的临床前期研究显示，这个联合治疗有很好的耐受性和治疗后低TNF-alpha水平。