我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读.doc

我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读 　　日前，北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心主任郭卫教授回顾了国内恶性骨肿瘤化疗的情况。近20年来，恶性骨肿瘤的治疗取得了很大进步，在很大程度上，这是由于化疗的开展及完善，特别是新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）的应用。 　　北京大学人民医院骨肿瘤科谢璐、郭卫―― 　　我们已经了解到，85%的尤文肉瘤患者存在着t（11；22）（q24；q12）染色体异位，进而产生最多见的EWS/FLI-1融合基因，导致了肿瘤的发生和发展。M.D.安德森癌症中心（M.D.Anderson Cancer Center）在2001年美国科学杂志《科学公共图书馆综合卷》（PLOSOne）发表的一篇文章中，采用2个尤文肉瘤细胞系阻抑试验发现，针对胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）的抗体，小干扰RNA与EWS/FLI-1的小干扰RNA都是通过AKT的磷酸化来阻抑IGF/IGF-lR通路的，因此提出用胰岛素样生长因子受体拮抗来治疗尤文肉瘤。在2010年《临床癌症研究》（Clineial cancer research）杂志的I期实体瘤爬坡试验中显示，R-1507（robatumumab，Roche，Basel，Switzerland，US20100158919）应用于两名尤文肉瘤的患者，部分缓解率（PR）分别达到11.5个月和大于26个月。 　　2011年在美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）杂志上发表的Ⅱ期临床试验显示，R-1507对部分进展期尤文肉瘤患者的治疗效果可观，因此建议对患者寻找可靠的检测靶点，让可能受益的进展期患者接受治疗，以获得更好的治疗效果。结果提示，治疗有效的患者（10%）是非常有效，甚至有1例达到完全缓解（CR），但对大多数患者来说疾病还是出现进展。该试验也因有效率太低而被关闭，但R-1507不再使用，另一个类似的单抗又开始用于临床试验，即我们熟知的西妥木单抗。同样，靶向药物的治疗都会出现耐药的问题。2011年PLOS One杂志再次发表尤文肉瘤细胞系耐药机制的研究，发现使用IGFR-1单抗的患者mTOR信号通路被激活，建议联合使用IGF-1R和mTOR的抑制剂。 　　2012年M.D.安德森癌症中心发表了西妥木单抗联合替西罗莫司作用于进展期骨尤文肉瘤（ES）的研究结果，试验纳入17例尤文肉瘤患者，7例（41.2%）为疾病稳定（SD）或完全缓解（CR）/部分缓解（PR）5个月以上；平均生存期为12.3个月；5例骨尤文肉瘤（Es）患者达到CR或PR，持续时间为8-27个月，其中既往单药西妥木单抗治疗耐药的6例患者中，有1例在加用替西罗莫司后达到了完全缓解（CR），但相应的毒副作用也很大，85%的人组患者出现血小板减少，80%的入组患者出现黏膜炎。靶向药物的最终耐药也是各种肿瘤治疗的瓶颈问题，目前多靶点激酶抑制剂和多聚ADP核糖聚合酶（PARP）又成为新的研究靶点。同时我们还看到，胰岛素样生长因子受体单抗作用于其他的软组织肉瘤和骨肉瘤，效果只是差强人意，总的客观反应率为2.5%（163例患者入组）。 　　再来探讨OPG/RANK/RANKL通路。过去的10年可谓是骨的生物学迅猛发展的10年。骨是一种特殊的结缔组织，由矿化的基质赋予其弹性和强度。骨的重塑使其适应生物力学的需要，并通过钙磷代谢的稳态来不断形成骨基质和骨质吸收，形成骨基质通过成骨细胞，骨质吸收通过破骨细胞。RANKL被称为核因子受体kB配体的受体激活剂，其同源受体为RANK，OPG则被称为骨保护素，为可溶的RANKL假受体。该通路是骨、免疫系统和血管系统相互作用的结果。RANKL是树突细胞分泌的生长因子，同时也诱导破骨细胞生成，并通过结合到RANK上导致骨质的吸收。OPG通过阻断RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。 　　这三者与其他物质和不同配基组合后会产生不同骨质活动的效果。病态的OPG/RANKL/RANK调节可能导致绝经后女性的骨质疏松、关节炎、假体松动、Paget氏病、心血管疾病，而与该通路相关的恶性肿瘤有多发骨髓瘤、原发骨肿瘤（如巨细胞瘤）、转移癌等。阻止该肿瘤病理过程的发生，可通过OPG融合蛋白或RANKL人源的单克隆抗体Denosumab。从药代动力学分析，OPG融合蛋白的半衰期短，而单抗的半衰期明显更长，因此获得了更广泛的临床应用。 　　2010年《柳叶刀一肿瘤学》（LANCENTONCOLGY）的文献显示，对37例无法手术的巨细胞瘤进行了该单抗的Ⅱ期临床试验，结果提示有效率达90%。对切除标本进行病理学检查结果显示，患者组织中的巨细胞消失或几乎全部消失（90%以上）。镜下看蒂诺单抗减少了原本增殖的高细胞密度的基质细胞含量，变为非增殖状态的、分化的、密集