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MMP—2在上皮性卵巢肿瘤中的表达和研究进展 　　[摘要] 恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因，根据Liotta 等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。MMP-2在肿瘤的转移过程中发挥了重要作用，该文通过国内外最新研究成果及相关文献，对MMP-2与肿瘤的研究进展情况进行综述。 　　[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）08（a）-0189-02 　　长期以来，恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因就是它的侵袭转移，是其主要的生物学特征，长期以来，一直是肿瘤学领域研究的热点和难点。肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的多步骤的病理过程。根据Liotta [1]等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。MMP-2可降解细胞外基质，破坏细胞基底膜的完整性，并促进血管的生成，参与肿瘤的侵袭和转移过程。其在恶性肿瘤的发生、发展中关系密切。本文复习有关文献，将MMP-2与肿瘤的研究进展情况综述如下。 　　1 MMP-2的生物学作用 　　MMP-2在组织细胞中广泛表达。MMPs的主要生物化学作用：一是降解基质；二是是别的MMP激活，形成瀑布效应[2]。充分的证据表明在体内各种生理过程都有MMP-2及其它的MMPs家族成员参与各种生理过程，包括胚胎发生、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、细胞移行、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、伤口愈合等。特别在生殖功能中发挥重要作用，其家族成员参与了排卵、月经以及受精卵的着床过程、还参与了生殖器官，如分娩后子宫和泌乳后乳房的大小和形状的恢复。目前研究较多的是滤泡发育和排卵，排卵是一个动态过程，生化研究形态学和形态学生化研究证实MMP在滤泡破裂过程中MMP其起主要作用，明胶酶的活性在人类妇女月经周期第5天和第13天明胶酶的活性在滤泡液中增加4倍，MMP-2的活性在围排卵期MMP-2的活性也增加。也有动物实验证实其他的成员如MMP-1、9、13及19也在排卵中发挥作用。 　　此外，MMP-2也与许多病理过程密切相关，如子宫内膜异位症、恶性肿瘤的侵袭转移等。 　　2 MMP-2表达的调控 　　2.1 酶原合成的调节 　　包括转录水平的调节和转录后调节。MMP-2的生物合成主要由其基因转录水平决定。各种细胞因子或生长因子可以通过促进或抑制c-fos和c-jun的表达而调节MMP-2基因的转录水平。异二聚体由这些原癌基因的产物可形成异二聚体，即活化蛋白-1（AP-1），作为转录激活因子的活化蛋白-1（AP-1）促进基质金属蛋白酶MMP-2基因的转录。另外，转录因子AP2和YB-1也可以诱导MMP-2高表达。IL-1、TNF-α、PDGF、EGF和bFGF大多是通过上述途径上调MMP-2的表达。另有研究显示表明H-ras基因的表达也可以诱导MMP-2的分泌和活性上调。Okada[3]等研究表明：显示NGF使增强体外培养的人胰腺癌细胞MMP-2的表达增强。NGF这一作用的实现是通过与其存在于所有的胰腺癌细胞中的受体trkA结合（该受体存在于所有的胰腺癌细胞），活化p44/42MAPK信号转导途径来实现完成的。MMP-2转录后水平的调节：主要表现在MMPs mRNA的稳定性上。Overall等研究发现TGFβ可以使延长人成纤维细胞MMP-2 mRNA的半衰期延长，从而促进MMP-2蛋白的表达。 　　2.2 酶原活化的调控 　　合成以后的MMP-2合成以后以无活性的酶原形式分泌至细胞间隙中，其前肽区保守序列中的胱氨酸残基与活化区的Zn结合，阻断MMP-2的结合位点，需通过外源性酶切断前肽区片段而得以激活。MMP-2可被尿激酶型纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶解酶及纤维蛋白溶解酶尿激酶型纤维蛋白溶解酶等丝氨酸蛋白激酶激活。此外MMPs家族的其它成员例如MMP-1、7、13、14、15、16和17等也可激活MMP-2，反之MMP-2又能激活MMP-9和13。 　　2.3 酶活性的调节 　　MMP-2的活性受到多种因素的调节。微环境的pH值（酸碱度为中性时，其活性最佳）、内在锌离子的浓度、酶原的含量及其活化程度以及局部抑制剂的浓度等都可影响MMP-2的活性。目前研究最多的是MMP-2的抑制剂。MMP-2抑制剂分为两类：非特异性和特异性抑制剂。非特异性抑制剂有α2巨球蛋白和α1蛋白酶等，特异性抑制剂即组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-2）。前者的作用底物范围较广，而后者对MMP-2活性的调节则较特异。TIMP-2是一种非糖蛋白。主要来源于巨噬细胞和结缔组织。TIMP-2主要是从两个方面抑制MMP-2的活性：①与MMP-2酶原非共价结合成1：1的复合物，阻止酶原的激活；②