6第六章神经退行性疾病治疗药物答辩.pptVIP

非咪唑类 为克服咪唑类H3受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同结构类型的非咪唑类H3受体拮抗剂； 提出非咪唑类组胺H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特点。 匹托利生（Pitolisant） 用哌啶环代替咪唑基得到的活性分子； H3受体竞争性拮抗剂／反向激动剂，对hH3受体的亲和力比对H1、H2 和H4 受体高200 倍； 2015年11月在欧盟上市，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和发作性睡眠病引起的白天过度嗜睡。 五、NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists) NMDA受体：中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质受体，参与突触传递，在学习和记忆及突触可塑性方面起重要作用； 在AD患者脑内，NMDA被过度激活而产生兴奋性毒性，导致神经细胞死亡。 NMDA受体阻滞剂可阻止过量的兴奋性神经递质谷氨酸传递而达到保护神经元的作用； 美金刚已在美国批准上市。 盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride) 化学名：3,5-二甲基金刚烷-1-胺盐酸盐酸盐； 一种电压依赖性、低中等亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，显著改善AD患者症状； 可通过对5-HT3受体的非竞争电压依赖性抑制及对烟碱型胆碱受体的抑制，保护神经细胞； 第一个被FDA批准用于治疗中、重度ＡＤ病的药物。 盐酸美金刚的合成: 六、抗氧化药物(Antioxidation Drugs) ＡＤ病患者脑部的高耗氧量以及内源性活性物质的缺损，使中枢神经系统极易受到自由基的损害； 过量自由基的产生导致氧化应激级联反应，进而攻击细胞功能，导致神经功能退化； 自由基还可引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化损伤; 抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成，清除体内过量的自由基，保证代谢的平衡，以延缓、阻止神经细胞的退化。 迄今为止，虽已有大量的AD 药物进入临床试验，但多数以失败告终； AD 药物研发领域的主要困境： 药物缺乏临床应用指标，如难以通过血脑屏障，不良反应，易产生抗性等； 由于AD 复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动物研究模型； 现有假说很多关键机制尚未被完全揭示。 1．抗胆碱药(Anticholinergic drugs) 抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。 改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜PD早期。 2． α２-肾上腺素能受体拮抗剂　　(α２-adrenergic receptor antagonists ) 阻断突触前α２-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用, 阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。 ３．抗抑郁药(Antidepressant) 帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40% ～70%; 三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关; 单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。 第二节 抗阿尔茨海默病药物(Anti-Alzheimer’s Disease Drugs) 老年痴呆症: 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。 分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。 阿尔茨海默病（Alzheimer’disease, AD）是老年痴呆的最常见形式，约占老年痴呆症的50%～60%。 AD是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。 protein aggregation protein misfolding altered protein phosphorylation neuronal death mitochondrial dysfunction ROS AD Normal Fe2+ Zn2+ Cu2+ neurotransmitter system dysfunction oxidative stress metal ion dyshomeostasis 病理特征 大脑皮层和海马区神经细胞外出现β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）； 脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT） 神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh)等神经递质的大量降解, 皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。 病因假说 阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，提出了多种病因假说: 胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说