应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的反思.docVIP

应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的反思 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.003 　　作者单位：050000 石家庄，河北医科大学第二医院急诊科 　　急性百草枯（paraquat，PQ） 中毒已成为我国综合医院急诊科常见急症，特别在农业省份的农村地区，已成为最常见的农药中毒之一。近7年来在河北医科大学第二医院已成为继急性有机磷中毒之后的常见农药中毒，甚至有超过有机磷农药中毒的趋势，成为绝对死亡病例数居第一位的农药中毒。百草枯中毒毒理机制和毒代动力学尚不完全明确，无特效解毒剂，病死率高达50%～70%，应用肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂，是目前广泛应用的主要治疗措施之一。其疗效已得到国内外多数学者的认可，其使用方法、疗程尚无定论，随之而来的继发感染、免疫抑制等不良反应不容忽视。 　　1 免疫抑制剂治疗 　　应用糖皮质激素及环磷酰胺等免疫抑制剂治疗PQ中毒是一个重大突破，无论是“加勒比方案” （环磷酰胺、地塞米松、呋塞米、维生素B和维生素C），还是我国台湾地区的冲击疗法、大陆的多数临床研究等，都对重用肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂提出了肯定的看法，认为能提高非暴发型中、重度PQ中毒患者的生存率。肾上腺皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂是治疗肺间质纤维化的传统药物，肾上腺皮质激素具有抗炎、稳定溶酶体膜，降低机体的反应性，阻断中性粒细胞及淋巴细胞的肺内聚集、黏附，抗脂质过氧化和非特异性免疫抑制作用，能有效清除肺间质水肿和预防肺纤维化，而环磷酰胺几乎作用于细胞和体液免疫的各个环节，有强大的抗炎作用。有学者认为，两者联合应用虽有防治肺纤维化的作用，但提高PQ中毒生存率可能更主要是因为抑制了百草枯导致的早期肺部炎症。尽管有学者对免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒持否定看法，但Meta分析显示免疫抑制剂的应用可挽救部分PQ中毒患者生命。应用免疫抑制剂或称为“抗炎药物”（含肾上腺皮质激素，以下同）救治急性PQ中毒已成为主流观点，但对其适应证、剂量、疗程尚无定论，对其不良反应尚缺乏关注。 　　2 免疫抑制剂治疗的剂量和疗程 　　目前广泛使用的抗炎药物有肾上腺糖皮质激素、环磷酰胺，其他还有环孢菌素A、秋水仙碱、长春新碱等。最早报道联合肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗PQ中毒成功率达72%，文献显示，开始2周氟美松应用24 mg/d，随后2周1.5 mg/d；国内总体存活率达78.3%[6]，开始3 d应用冲击量甲基强的松龙，500 mg/d，以后14～21 d 200 mg/d，然后逐渐减量，未显示总体应用时间。在我国台湾地区，治疗PQ中毒有效病例应用氟美松24～30 mg/d，通常不少于2周，连同开始甲基强的松龙冲击，时间将更长。以上文献肾上腺皮质激素静脉应用均在2～3周以上，根据其激素静脉用量，应有口服激素相当时间作为停药过渡，总体肾上腺皮质激素应用时间会更长。环磷酰胺等免疫抑制剂应用方法不同文献有明显差异，每日5～15 mg/kg的反复冲击疗法，根据文献描述，其总量一般应不会超过4 g，但少数病例出现明显白细胞下降等不良反应。相关文献虽肯定应用免疫抑制剂治疗急性百草枯中毒的疗效，但对相应不良反应却未作详细描述。河北医科大学第二医院治疗急性百草枯中毒病例应用肾上腺皮质激素总疗程通常在21～60 d，环磷酰胺的单患者最大量用至5.9 g，2010年之前已追踪到长期存活者有5例已明确诊断股骨头坏死患者，2009年治疗过程中有4例合并肺部真菌感染，1例合并少见的肺部诺卡菌感染，均考虑与免疫抑制剂应用有关。免疫抑制剂用量越大、时间越长，不良反应出现机会将会越多。 　　3 免疫抑制剂治疗的不良反应 　　糖皮质激素及免疫抑制剂的应用不可避免地带来不良反应，如近期的骨髓抑制和增加感染机会，股骨头坏死是激素的远期不良反应之一，应用肾上腺皮质激素作为免疫抑制剂的实体器官移植患者，股骨头坏死的发生机率为3%～41%，除了尽可能缩短激素的疗程和减少用量外，目前尚无任何方法可以预测和预防。糖皮质激素及免疫抑制剂应用时间越长，二重感染机会越多。至于其他免疫抑制剂如烷化剂环磷酰胺、长春新碱等导致骨髓抑制后，增加感染、出血机会比较常见，远期致癌、甚至致肺纤维化作用，虽然罕见，却令人担忧，罕有百草枯中毒文献进行此方面的研究。随着PQ中毒存活患者群体的扩大，相关研究应同步进行，重视存活患者的随访观察。在应用免疫抑制剂的同时，能否预防性加用抗生素，从而避免感染，尚未见相关文献结论。 　　4 PQ中毒对肺组织损伤的“止损时间点” 　　肺是PQ中毒的主要靶器官，PQ肺内浓度可达血浆浓度的10～90倍。肺内氧含量高，易形成氧自由基破坏肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞，引起气-血交换屏障结构损害，导致肺泡水肿、出血、透明