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第十七章 生殖毒理学 西安交通大学医学院 雷荣辉 leirh@mail.xjtu.edu.cn 生殖毒理学的概念 生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男(雄) 性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门毒理学 分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期和性行为以 及生育力和妊娠结局的改变。 生殖毒理学的近代史 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 1968年日本米糠油事件 1999年 比利时发生的二恶英(Dioxins)公害事件。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感； 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远。 生殖毒作用的靶标与环节 一、对下丘脑-垂体-性腺轴调控的毒性 下丘脑和垂体在睾丸和卵巢功能的调控中发挥综合性作用 1.下丘脑 ：内源性阿片样物质是GnRH释放的强抑制剂，外源性吗啡和非麻醉性镇痛剂可抑制GnRH依赖性的LH分泌,滥用麻醉剂这可引起低促性腺激素性性功能不全症。 2.垂体毒物既可以直接作用于促性腺物质而改变促性腺激素的合成和分泌，也可间接改变垂体细胞对GnRH或生殖腺类固醇的反应性。（西米替丁、滴滴涕、开蓬、多氯联苯等） 生殖毒作用的靶标与环节 二、对睾丸的毒性 1.生精细胞 （白消胺、环磷酰胺、乙二醇等) 由于只要存在干细胞，生精上皮就可以再生。单个干细胞基因组中产生的异常性可在配子中被永存。所有干细胞的破坏相当于女性所有卵母细胞的破坏，将产生永久性不育。 2. Sertoli细胞：对化学抑制的敏感性居中，数量有限，在维持和调控生精过程，是很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞：产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。 生殖毒作用的靶标与环节 4.影响睾丸的血流和体液平衡：睾丸的血流和体液平衡是睾丸毒物另一个潜在的作用环节。曲细精管自身无脉管系统对缺氧效应敏感。（5-HT或组胺、镉盐等） 5.精子排放：指精细胞经过胞核和胞质的转化重组，并从睾丸转运至附睾形成成熟精子的全过程。精细胞的三个功能区均可成为生殖毒物攻击的靶标。 精子胞核DNA：氧化乙烯等诱变剂； 线粒体和中心粒：能量代谢损伤剂，如α-氯乙醇； 高尔基体：氧化应激损伤可影响精子的获能和顶体反应过程。 生殖毒作用的靶标与环节 三、对雄性副性腺的毒性 1.附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶，如氯代甲烷 2. 输精管和精囊腺前列腺 虽然多种毒物可导致精囊前列腺的大小、重量和分泌活性的降低，但这些效应都是通过干扰雄激素的产生或功能而实现的。一般不会因此而降低生育能力。 生殖毒作用的靶标与环节 四、对卵巢、子宫和阴道的毒性 1.生殖细胞 ：所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破坏了就没有额外的配子可补偿；最敏感的阶段是卵原细胞的有丝分裂期。 2. 颗粒细胞 为卵母细胞正常发育提供所需的激素和营养环境。 3. 卵泡膜细胞 具有17α羟化酶将孕酮转化为雄烯二酮 生殖毒作用的靶标与环节 毒物对卵巢的毒作用方式： 促性腺激素分泌不足、卵泡发育障碍或胆固醇合成障碍均可导致卵巢萎缩，并继发性引起子宫和阴道萎缩； 如可卡因、环磷酰胺、多环芳烃、无机汞等。 某些化学物是雌激素和孕酮的拮抗剂或激动剂引起卵巢萎缩；如他莫昔芬、甲氧基醋酸孕酮等。 血清促性腺激素水平升高或卵巢胆固醇激素的负反馈调节失灵均可引起排卵周期异常。如外源性LH、FSH催乳素等。 生殖毒作用的分子和细胞机制 一、生殖毒作用的分子机制 受体机制：以拟内源性激素的方式，通过细胞膜上或细胞核内受体而引发毒作用，如滴滴涕、开蓬等。 影响类固醇合成：药物、激素和化学物可通过干扰或抑制特定的酶而影响类固醇的合成。 基因突变与DNA修复： 氧化性损伤：生殖毒物可通过氧化应激反应干扰雌雄配子的受精过程。 生殖毒作用的分子和细胞机制 二、生殖毒作用的细胞机制 诱发细胞凋亡：有证据表明在多种睾丸损伤中，细胞凋亡是毒性发生的主要原因，如己二酮、硝基苯和棉酚等。 如二恶英、多环芳烃等可诱导卵母细胞凋亡而引发卵巢毒性。 干扰细胞连接：如镉、顺铂、棉酚、己二酮等 生殖毒性的评定 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。 标准生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 生殖毒性的评价方法 一 试验原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组：一般设立三个剂量组和一个对照组 高剂量组