芳酸类药物的质量控制.docVIP

芳酸类药物的质量控制 第一节 典型药物与结构特点 (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体骨架的抗炎药，是目前临床使用最多的药物种类之一。本类药物具有抑制前列腺素的合成，进而发挥抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于风湿性关节炎和类风湿关节炎、多种发热和各种慢性疼痛，如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等症状的缓解。本类药物具有不同的化学结构，但多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧酸结构。本类药物的结构特点为同时具有游离羧基和苯环，其酸性特征可作为原料药的含量测定基础，即在中ChP曾采用三价铁比色法检查；但由于在供试品溶液制备过程中阿司匹林的继续水解使检查结果不稳定；所以ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林的水解，增加稳定性，同时采用高效液相色谱法(HPLC)检查，以提高检查结果的可靠性。芳酸类药物结构具有苯环羧基可成盐或酯β-羟基-α-不饱和酮结构；吲哚美辛、吡罗昔康和美洛昔康具有杂环结构；二氟尼柳含有氟元素，双氯芬酸钠和吲哚美辛含有氯元素，吡罗昔康和美洛昔康含有硫元素。上述结构特征或杂原子的存在也决定各药物的特性药物酸性受苯环取代基的影响。阿司匹林邻位效应，阿司匹林酸性pKa＝3.49)比苯甲酸的酸性(pKa=4.26)强；其中，水杨酸还由于羟基的氢能与羧基形成分子内氢键增强羧基中氧氢键的极性，使酸性增强pKa=2.95)。双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等，由于羧基并非直接与苯环相连，在结构上属于芳环取代的脂肪酸类，其酸性较弱。而吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚则为酰胺结构，无明显酸性。 基于，乙醇，用氢氧化钠测定含量。药物可用定过量的氢氧化钠水解，剩余的氢氧化钠用滴定测定。分子结构中具有苯环和特征，均具有紫外和红外特征光谱紫外和红外已紫外。 分子结构中特征，。 鉴别试验 依据化性质，物显色反应、沉淀反应。反应 1水杨酸三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物。 反应宜中性或弱酸性pH 4~6)条件下，在强酸性溶液中配位化合物分解本反应极为灵敏，试验稀溶液进行如取样量大，产生颜色过深时，可加水稀释后观察。 阿司匹林加水后三氯化铁反应紫堇色；双水杨与三氯化铁试液反应呈紫色；与三氯化铁试液反应呈紫色。 2 吡罗昔康与美洛昔康噻嗪环上的烯醇式羟基具有酚羟基的性质，亦可在三氯甲烷溶液。反应 三、重氮化-偶合反应 对乙酰氨基酚具潜在的芳伯氨基，稀盐酸水解，芳伯氨基结构，在酸性溶液中与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮。 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。 氧化反应 甲芬那酸硫酸与重铬酸钾反应深蓝色，随即变为棕绿色。水解反应 阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。 2 CH3COONa + H2SO4 → 2 CH3COOH +Na2SO4 双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后，加稀盐酸，即生成白色水杨酸沉淀；沉淀在醋酸铵试液中可溶解。 的反应 2．硫元素的鉴别 美洛昔康中含硫分解。如 (一) 紫外紫外吸收光谱为电子光谱，一般只有23个较宽的吸收带，紫外吸收光谱 1．溶液μg/ml)在27nm的波长处有最大吸收。243nm与334nm的波长处．布洛芬0.4%氢氧化钠溶液制成0.25mgml的溶液，在265nm与273nm波长处有最大吸收在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。．甲芬那酸1mol/L盐酸溶液-甲醇1∶99)混合液制成μg/ml的溶液，在279与350nm的波长处有最大吸收，其吸度分别为0.690.74与0.50.60。 ．μg/ml的溶液，在251nm与315nm的波长处。(二) 红外分光光度法 红外吸收光谱是由分子振动、转动能级跃迁所产生的，紫外吸收光谱红外吸收光谱。 (一)(二) 高效液相色谱法 虽然TLC设备简单、操作方便，但随着高效液相色谱法(HPLC)在药物制剂分析，尤其是在含量测定中的大量应用，近年来更多应用HPLC进行制剂的鉴别。如美洛昔康制剂采用有关物质检查的HPLC色谱条件进行鉴别，而阿司匹林、甲芬那酸、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等的多种制剂则均直接取含量测定项下记录的HPLC色谱图进行鉴别。如阿司匹林片、泡腾片、肠溶片、肠溶胶囊等制剂均采用本法鉴别，方法如下：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。当TLC和HPLC均有收载时，二者可任选其一，如美洛昔康片的鉴别。 第三节 特殊杂质检