ADC药物.pptx

Antibody Drug Conjugate（ADC）李坤合肥安德生制药有限公司ADC设计工作的组成药Linker靶点单抗ADC设计工作的组成Linker药靶点单抗靶点（抗原）抗体药物LinkerADC研究的方向 ADC: Target Selection （抗原靶点） ADC: Antibody Selection （抗体） ADC: Paylaods Selection （药物） ADC: Linker Technologies （连接技术） ADC: Other Tips（其他相关）主题 内容 ADC: Target Selection （抗原靶点） ADC: Target Selection （抗原选择） ADC: Target Selection （抗原靶点）选择靶点的关键因素1 Specificity (特异性)2 Level of Expression (表达水平)3 Internalization (内化作用)4 Target Heterogeneity (抗原异质性)5 Accessibility (可接近性) ADC: Target Selection （抗原靶点）1 Specificity (特异性)所选抗原（即靶点）满足病变组织正常组织说明1表达不表达2高表达低表达3表达表达ADC无法接触正常组织抗原4表达表达正常组织再生性强和生理作用不重要 ADC: Target Selection （抗原靶点）2 Internalization (内化作用)?所选抗原能够介导细胞快速内化ADC?根据所设计的linker要求，ADC内化后应进入溶酶体途径?细胞表面抗原介导ADC内化后，能够通过循环或者再生而 得到补充 ADC: Target Selection （抗原靶点）2 Internalization (内化作用) ADC: Target Selection （抗原靶点）2 Internalization (内化作用)?例外情况： 在ADC中，所连接的药物不是化疗药物，而是放疗药物（由于放射性元素对细胞的杀伤不需要进入细胞内部） ADC: Target Selection （抗原靶点）3 Level of Expression (表达水平) ?具体到病变组织的细胞层面 （靶细胞所表达抗原的绝对数量） ?决定着有多少药物可以进入到细胞 ?抗原表达数量要足够的多 （使得进入细胞的药物能够达到有效浓度） ADC: Target Selection （抗原靶点）4 Target Heterogeneity (抗原异质性)?同一患者同一时期的癌组织中癌细胞抗原表达的差异?同一患者同一癌组织在不同时期癌细胞抗原表达的差异? 同类癌症在不同患者体内的癌细胞抗原表达的差异 ADC: Target Selection （抗原靶点）5 Accessibility (可接近性)?主要指实体瘤 血癌如淋巴癌不存在这种现象?阻止ADC进入实体瘤内部的物理障碍 颗粒越大，分子量越大，对实体瘤的穿透力越弱?脑内肿瘤 面临着血脑屏障的阻碍 ADC: Target Selection （抗原靶点）5 Accessibility (可接近性)?两种上市ADC的临床实验结果与血癌相比，实体瘤的药物可接近性明显较差Adcetris?Brentuximab vedotin Kadcyla?Trastuzumab emtansineMedian Progression-Free Survival 13.3 months9.6 months适应症两类淋巴瘤属于血液癌针对HER2-阳性乳腺癌，为实体瘤 ADC: Paylaods Selection （药物） ADC: Payloads Selection （药物选择）Cytotoxic Potency (细胞毒性)1The Target of Payload (药物作用部位)2 ADC: Paylaods Selection （药物） Physicochemical Properties (理化性质)3Commonly-used Toxic Payloads (常用药物)4选择药物的关键因素Cytotoxic Potency (细胞毒性)1 ADC: Paylaods Selection （药物）?Extremely High IC50 一般低于10-9 M； 即：比常用的化疗药物（如阿霉素，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，氨甲蝶呤等）毒性要高2~6个数量级！?Why Extremely High？ ADC到达肿瘤组织的数量有限（约1~2%） 肿瘤细胞表面抗原数量有限 癌细胞对ADC内化效率不容乐观 ADC的Linker不理想的稳定性造成药物提前释放The Target of Payload (药物作用部