【免疫】关于PositiveandNegativeselection那点儿小事.doc

Positive and Negative selection: Events during maturation of T cell: β-selection→ positive selection → negative selection (1)β-selection： 刚进入胸腺的T-cell precursor不表达T cell receptor的。为了制造TCR，这选择过程里有两个阶段，一是double negative stage(DN)二是double positive stage（DP），DN目的是产生具有功能的β链，DP是产生α链，最终一个具有αβTCR就出生了。这里要说一下的是，胸腺细胞（thymocyte）成熟过程中DN要经历4个阶段（DN1，DN2,DN3，DN4）而DP没有，故thymocyte表达的受体是一条忠心耿耿的α链和总是重排花心的β链，如果β链终于可以成功与α链匹配上（牵手成功），那么重排的过程就结束了，也就是β链从花花公子变成忠犬的过程了，然后这样的thymocyte不断增殖最后CD4/CD8表达。那么如果β链始终没找到能匹配上的α链，那就注孤生，然后可以去死了。总之，概括起来就是一个TCR rearrangement and pair的过程。 （2）Positive selection——selects cells that can bind to MHC molecules eliminates those non-functional due to inability to bind MHC 带着CD4/CD8的thymocyte向胸浅皮质深处前进，在这里，thymocyte将会与细胞表面分子MHC相互作用，只有那些TCR可以和MHC结合的thymocyte存活下来（这里TCR需要CD8作为coreceptor与MHCⅠ结合，CD4作为coreceptor与MHCⅡ结合，也就是助手角色）；不能与MHC结合的则凋亡。这一阶段，thymocyte上的CD4/CD8将会上调成为“double positive cells”。那么CD4/CD8是如何咸鱼翻身取代TCR夺取了主导权呢？是一个叫“lineage commitment”的过程，这是发生在positive selection末期的事情了，它是通过先下调CD4和CD8（因为他们和TCR是coreceptor的关系，一条绳子上的蚂蚱,共生死啊，所以TCR发出的信号也就减弱了）再上调CD4?（注意没有CD8，只有CD4哦），这样的话，CD4就上位了可以发号施令了，那么接收到来自CD4信号的T cell就是识别MHCⅡ的，成为“CD4+T cells”，那些没有接收到CD4信号的T细胞就去识别了MHCⅠ，那么这些T细胞就想了既然我们对CD4没感觉，那么就下调CD4,上调CD8好了，于是就成了CD8+T cells。（感觉这像一个两党制的感觉，但好歹都当家作主了，TCR就可以边站了，所以CD4/CD8 T cell就是single positive thymocytes） ? （3）negative selection——eliminate cells which would direct immune responses towards self-proteins. 向single positive thymocyte转变之后，这时开始上调CCR7(一种细胞因子受体)，让细胞从皮质往髓质迁移，然后这一阶段就会发生阴性选择，对于不能识别敌我的thymocyte，采取“要你何用”的消灭模式。 为神马会出现这样的傻白的细胞呢？还不是因为“先帝”TCR立的flag，当时β-selection时不是经历了rearrangement了么╮(╯_╰)╭，这个重排是随机的，导致产生出来的TCR有的能够结合MHC分子上自身蛋白，如果这么继续放纵下去，最后的T细胞会对自已产生免疫反应，那还了得，于是乎negative selection就是来灭掉这些傻子的，降低发生自免的几率。那如何消灭傻子呢？所有对MHC分子上自身蛋白具有高亲和力或结合力的thymocyte，通过凋亡而消失了；其余的“聪明”?thymocyte好好呆着就可以了，也有一部分成为了“regulatory T cells”了。全部完成后，细胞离开胸腺入血，就是正式成为了成熟的“T?细胞”而不再是“thymocyte胸腺细胞了”（所以我前面写的都是thymocyte） 另外，negative selection并不是100%成功率的，是会有漏网之鱼的，这时“anergy”/“deletion”/“regulatory T cells”就有作用了，它们会让这些漏网之鱼保持沉默的。如果它们也不管用，