天然产物mollisin的全合成分析.docx

广州中医药大学2013-2014学年第二学期课程作业课程名称：药物合成学课程代码课院系：中药学院作业形式：读书报告学生姓名：戚坤芳专业：药学学号：2012038061评分：天然产物Mollisin的全合成分析MollisinIntroduction1.化合物类型及来源：萘醌类化合物，首次发现于1956年，从栗属植物中提取的一种天然产物，具有有多种抗真菌蛋白活性，例如对于杨树的Dothichizapopulea病症有很好疗效，对于HIV-1反转录酶活性具有抑制作用，甚至还有抗肿瘤作用。2.单元结构：一个萘结构、一个氯乙酮、两个甲基、一个羟基。3、药理活性：其萘醌类结构具有抑制蛋白酶活性的作用，对HIV、肿瘤相关的酶均有抑制作用，但其具体明确的作用原理，目前还不清楚。4.研究现状：该化合物自从1956年首次发现以来一直有很多团队在研究，并取得了一些成果，但尽管该化合物结构非常简单，但直到本论文之前还没有成功合成的报道。阅读文献：Sonja Schwolow, Horst Kunz, Joachim Rheinheimer, and Till Opatz.Total Synthesis of the Antifungal Natural Product Mollisin[J].EurJOC, 201301088, 10.1002/ejoc:6519-6524Scheme1Retro-synthetic analysis（最后证明，由此方案逆合成方法所推得的正向合成方法并不能成功的全合成Mollisin，但对于我们来说还是有借鉴意义）+通过对目标化合物的考察，根据逆合成分析的方法进行逆向的合成策略的推断（如上图所示）第一刀，将Mollisin的萘醌母体切开，得到一个苯环结构和一个不饱和醛结构。考虑到Mollisin结构比较简单，只能从此处入手。第二刀，将得到的苯环侧链切掉，得到了两个结构简单的化合物。在正合成分析时，可直接用傅克酰化反应直接还原。两个化合物可以在市场买到，故逆合成分析停止。Synthesis ofMollisina反应步骤是进行傅克酰基化反应，在苯环上引入酰氯，但产率很低，只有15%b反应的初衷是想一次性合成萘醌母体，但实际上，在路易斯酸催化180℃反应的时候，并不能得到目标产物Mollisin，证明该正向全合成路线是错误的。Scheme2由于Mollisin结构相对来说很简单，在此就不再进行逆合成分析了，我们直接来分析原文献正合成的步骤，这部分正是该文献的精彩之处！该全合成是以2,6-二甲基吡喃-4酮为原料，经过一系列反应最终的到目标产物Mollisin，以下是对每一步反应的分析。1、反应c是用Ba(OH)引诱2,6-二甲基吡喃-4酮开环，同时在以Ba2+水解形成的螯合物为媒介和HCl的作用下，生成了二乙酰基丙酮.但核磁共振光谱学显示这种化合物存在于三个互变异构的形式,如下图：6 b(69%)、6(28%)和6(3%),（在CDCl3溶液25℃下）在这个互变异构的存在下，第一步的总体反应产物效率为63%。2、反应d是在哌啶和乙酸的催化下，二乙酰基丙酮发生克内文纳格尔缩合反应，生成了萘骨架，这是一步很重要的反应，反应产率为63%。在此之前，Overeem团队做此反应是只用哌啶做催化剂，但是本文献作者改进该方法，同时加入哌啶和乙酸作为催化剂，使得反应效率更高。3、反应e是逆傅克反应，在吡啶和盐酸的催化下，产物1与氢溴酸发生脱乙酰作用，生成关键的产物2。4、反应f是将2苯环上的两个羟基保护起来，防止在接下来反应中将羟基破坏，笔者觉得这种保护官能团的思维在化合物全合成中很重要。5、反应g是向3的苯环上引入Br。在之前的很多团队做试验中用路易斯酸加酰化试剂都没有成功的在3上引入Br,本文献是利用了丙酸加溴来反应，结果效果很好，反应产率达到98%。并且，后续反应能否顺利进行也决定着用何种卤化试剂。文献作者开始将Cl引入苯环，来继续进行下一步的酰化反应，最后发现，氯的乙酰化实际上不成功的。6、反应h是为了下一步反应i作准备。该反应是用nBuLi、THF来激活Br位置的亲电攻击性能使之和Me3SnSl反应，以便为下一步的酰化反应做铺垫。7、反应i是在路易斯酸的催化下，酰化剂发生傅克酰化反应，将乙酰氯加在苯环上，该步的反应效率为73%。8、反应j是在H2O2和K3[Fe(CN)6]的催化下，乙酸和化合物12反应，将两个甲基替换回来。9、最后一步，将保护的羟基替换回来，最后总的反应产率为9%。总结：由于天然产物Mollisin虽然结构简单但是合成起来比较困难，直到本文献才全合成成功，所以没有办法与以前其他人的合成方案作比较，只能对文献中的方案做评论。在原始文献中，作者并没有进行逆合成分析，直接入手进行正向全合成。在一