王素梅开题报告精选.doc

? ? 辽宁医学院研究生学位论文开题报告书 （科学学位） ? ? ? ? ? 坎地沙坦酯对糖尿病大鼠肾脏氧化应激及MCP-1表达的影响 ? ? ? ? ? 姓 名：王素梅 导 师：冯 玉教授 专 业：药理学 学位类型：基础医学科学硕士学位 研究方向：糖尿病并发症药理 ? ? ? 2011年11月30日 ? ? 一、摘要 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)系糖尿病严重的并发症，也是造成其死亡率增加及患者生存质量下降的主要原因之一。其机制尚未完全阐明。氧化应激、肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)、炎症因子、细胞内钙离子变化等参与了DN的病理过程，其中活性氧族(reactive oxygen species，ROS)增加及机体炎症反应在糖尿病继发性病变中发挥着重要的生物学作用。近年来的研究认为，肾小球中由于单核细胞趋化蛋白l(MCP-l)合成和分泌增加，从而趋化和激活单核/巨噬细胞和部分T淋巴细胞，吸引其向病变部位的聚集、浸润，经 一系列炎症反应，形成免疫复合物，以及补体活化等，导致细胞外基质(ECM)在肾小球和肾小管间质堆积，参与了DN的发生、发展。本实验通过一次性链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射的方法建立糖尿病大鼠模型，并应用坎地沙坦酯（Candesartan）干预治疗。观察坎地沙坦酯对糖尿病大鼠氧化应激及尿MCP-1的水平、肾组织MCP-1蛋白表达及肾脏结构、功能的影响，探讨坎地沙坦酯肾脏保护作用及可能机制。 二、立题依据 1、课题研究背景 糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症，随着糖尿病发病率的逐年提高，DN已成为导致终末期肾病的主要病因之一。DN发病机制尚不十分明确，氧化应激损伤在糖尿病肾病中的作用已得到证实。此外，近年研究表明糖尿病（DM）患者机体存在低度慢性炎症，糖尿病慢性并发症与炎症因子的增加密切相关。坎地沙坦酯作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可在受体水平完全阻断AngⅡ的作用，对肾脏有保护作用，但其作用机制目前仍不完全明确。因此，本实验通过建立糖尿病大鼠模型，并应用坎地沙坦酯（Candesartan）干预治疗。观察坎地沙坦酯对糖尿病大鼠氧化应激及尿MCP-1的水平、肾组织中MCP-1的蛋白表达及肾脏结构、功能的影响，探讨坎地沙坦酯肾脏保护作用及可能机制。 2、目前国内外研究现状及分析 DN早期病理特征是肾小球肥大、基底膜增厚和肾小球系膜区细胞外基质(extracelluar matrix，ECM)堆积，晚期则表现为肾小球硬化和间质纤维化。 DN的病因和发病机制至今尚未完全阐明，近年来研究认为DN是在高血糖状态下肾内糖代谢紊乱与血流动力学因素共同参与、相互作用的结果，近年研究揭示DN的发病在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，炎症机制是其持续发展的关键因素。DN早期对肾内血液动力学改变方面起着非常重要作用的肾局部肾素-血管紧张素系统（RAS）在其后期的病程发展中的推动作用与其触发炎症反应相关。 已有研究证实，糖尿病处于一种慢性低水平的炎症状态。众多的临床研究显示,糖尿病常伴有多种炎症因子浓度的升高, 炎性标志物能够预测糖尿病的发生。Leinonnen等通过试验证明糖尿病患者的CRP、白介素-6等炎症因子水平较正常对照组明显升高。Freeman等提出, 在中年男性中CRP是独立于糖尿病其它危险因素的预测糖尿病发生的物质。此后, 大量临床流行病学调查进一步证实了多种炎症因子可以预测糖尿病的发生。亦有试验证明抗炎治疗可明显改善糖尿病患者炎症反应及并发症。研究表明单核/巨噬细胞的趋化积聚对最后的肾脏损伤有着重要影响，MCP-1被认为是引起其作用的重要调节因子，影响着巨噬细胞浸润和肾小球硬化，与其有相关联的通路成为近年来研究的方向。 坎地沙坦酯作为一种血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂，可在受体水平完全阻断AngⅡ的作用，对肾脏有保护作用，但其作用机制目前仍不完全明确。本研究通过观察探讨坎地沙坦对糖尿病肾脏氧化应激及MCP-1表达的影响，进一步探讨坎地沙坦（Candesartan）对糖尿病肾病的保护作用机制。 3、课题研究的目的、意义 已有研究表明，炎症反应在糖尿病肾病发生发展中起重要作用。其中重要的致炎因子血管内皮生长因子（VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和结缔组织生长因子（CTGF）等参与介导DN的发生和炎症损伤。因此，抑制这些致炎因子或其相关信号通路，可做为预防或延缓糖尿病肾病的重要策略之一。本课题观察坎地沙坦酯对糖尿病肾脏氧化应激以及MCP-1表达的影响，旨在探讨坎地沙坦酯对糖尿病肾病的保护作用及机制，从而为糖尿病肾病的发生机制和临床治疗提供实验性理论依据。 三、 研究内容及创新点 研究内容： 1