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组蛋白甲基化酶SMYD3在肿瘤中的研究进展董尚文综述张鹏审校作者单位：300052 天津，天津医科大学总医院心胸外科（董尚文，张鹏）；天津市肺癌研究所（张鹏）（通讯作者：张鹏，E-mail:zhang_peng6036@yeah.net）本文受国家自然科学基金（青年基金）（No资助【中图分类号】R734.2 近年来肿瘤发病率逐年增高，严重威胁到人们的健康及社会发展，因此受到人们的广泛关注。现代肿瘤学理论观点认为，肿瘤的生物活性，不仅与经典的遗传机制（DNA核苷酸序列的改变）相关，还与表观遗传学（epigenetics）机制密切相关。表观遗传学是研究DNA序列未发生改变而基因表达发生改变的科学，即通过对核小体上DNA和组蛋白的结构修饰及其之后的染色质重塑、非编码RNA调节等，从而在局部或整体上调节基因表达。肿瘤分子生物学研究表明，表观遗传学的紊乱与基因的变异一起参与了肿瘤发生发展的整个过程，其中包括肿瘤细胞增殖与分化、细胞周期的调控、肿瘤侵袭和转移以及肿瘤细胞逃避宿主免疫监视等。基因的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰[1]。其中组蛋白修饰，即核小体核心组蛋白在相关酶的作用下，其尾部常常发生翻译后修饰，包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化、腺苷酸化和ADP核糖基化等。这些修饰可以影响组蛋白与DNA双链的亲和力而改变染色质的状态，使其疏松或者凝集，也可以影响转录因子与结构基因DNA的启动子序列的结合，对基因表达调控具有类似DNA遗传密码的作用，故被称为“组蛋白密码”[2-4]。组蛋白氨基末端的修饰具有多面性、复杂性和特异性。近几年由于更多的组蛋白甲基化抗体的发现，针对组蛋白甲基化的研究日益增多。组蛋白的甲基化修饰是指发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基不同位点上的不同程度的甲基化，由含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶介导催化完成。组蛋白甲基化的功能主要体现在异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控方面。目前已经发现和证实有大概700多种含SET[Su(var)3-9, Enhancer-of-zeste, Trithorax]结构域的组蛋白甲基转移酶，其中人源的就有100多种，它们参与了异染色质形成、基因印记、X染色体失活、染色体重塑、免疫生物学效应和转录调控等多种生理功能[5]。组蛋白甲基化酶的异常与多种人类疾病如肝癌等肿瘤、风湿等炎性疾病、喉软骨软化病等特殊疾病的发生密切相关[6]。SMYD3（SET and MYND domain containing 3）是近年来发现的一种具有组蛋白甲基化功能的蛋白。它能够使染色体组蛋白（H3K4等）发生二甲基化或三甲基化，作为RNA多聚酶复合物的一个成员，在转录调控中具有重要作用。它能够影响下游癌基因、细胞周期调控基因、信号转导相关基因、细胞核激素受体、粘附相关基因等，能够抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞增殖及侵袭、扩散[7]。多项研究[7-9]证实SMYD3在肝癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞中高表达，而在相应正常组织中表达量较低甚至检测不到。基于SMYD3对于组蛋白甲基化水平的影响与肿瘤的预后存在明显关联，另外SMYD3基因沉默的实验观察到明显的肿瘤细胞生长抑制、凋亡增加。可见，SMYD3与恶性肿瘤的发生发展及预后有密切关系，它能够通过不同的信号通路调控癌基因等许多与肿瘤发生发展相关基因的表达，并增强细胞的增殖和迁移能力。抑制SMYD3的表达可以阻碍肿瘤细胞生长、迁移并诱导凋亡，改善肿瘤预后，因此SMYD3日益成为人们关注的焦点。2004年，Hamamoto等[7]通过cDNA芯片和半定量RT-PCR技术，在人类肝细胞癌和结肠癌细胞中首次发现了组蛋白甲基转移酶SMYD3[10]。SMYD3基因位于人类染色体1q44，由16个外显子组成，DNA（GenBank登录号：NM_64754）由1,477个碱基对组成，其外显子可编码428个氨基酸的蛋白质。SMYD3基因所编码的蛋白为两叶结构，折叠成5个不同的结构域：SET domain、MYND、SET-I、post-SET、C-terminal domain（CTD）。其中重要的两个功能结构域为：SET domain和MYND结构域。SET domain由两部分组成：S序列（S-sequence）与核心SET结构域（core SET domain），两部分被MYND和SET-I分开。然而，尽管在初级序列两部分是分隔的，但是在空间结构上两部分组合在一起折叠形成保守的SET结构域。SET结构域大约含有130个氨基酸，具有甲基化转移酶功能，可以特异性地使染色体组蛋白H3K4形成二甲基化或三甲基化，从而导致染色体空间结构成为松散开放的状态[7]。N端第1-28位氨基酸的MYND（myeloid translocati