血管紧张素转化酶抑制剂.doc

血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 一．发展历史 ACEI 是20世纪80年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO于1993年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。 1970年，巴西科学家从涉毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个ACEI并命名为卡托普利，于1981年在美国上市；1976年，日本药物学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第2代ACEI药物依那普利，并于1984年在德国上市。之后ACEI的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20种。 作用机制与结构特点 肾素-血管紧张素（RAS）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化作用下水解产生血管紧张素I（AngI），AngI经ACE作用而形成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ具有很强的收缩血管活性，使血压升高；Ang Ⅱ也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。 ACEI通过与ACE活性部分的锌匹配体结合而发挥作用，根据其结合基团可分为三类①以巯基结合，如卡托普利；②以膦酸基结合，如福辛普利；③以羧基结合，如依那普利。ACEI能竞争性阻断AngⅠ转化为Ang Ⅱ，从而降低循环和局部AngⅡ的水平。ACEI可增加缓激肽水平，同时可增加一氧化氮（NO）和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释放。ACEI还能阻断Ang1~7的降解，使其水平增加，通过加强刺激Ang1~7受体来进一步起到扩张血管及抗增生的作用。 药理作用及临床用途 降低血压 1、抑制RAS：ACEI对血浆中的RAS有直接抑制作用，通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，使血浆中的AngⅡ浓度降低，对抗AngⅡ的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏扥局部组织中也存在血管紧张素受体，局部组织的RAS对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI对组织中的ACE也有抑制作用，是血压平稳下降的重要环节。 2、降低交感神经兴奋性：AngⅡ可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），ACEI通过降低AngⅡ水平，使交感神经兴奋性下降，减少NE的合成和释放，使血管舒张，血压下降。 抑制缓激肽的降解：ACE是一种激肽酶，可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI抑制ACE活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩长血管作用。 3、减少ALD分泌：ACEI通过减少AngⅡ对靶器官的作用，使ALD释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为ACEI在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI可用于轻、中度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对60%~70%的高血压患者都有效，在血压下降的同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留。ACEI与利尿剂合用可增加ACEI的作用，与钙离子拮抗剂合用可增加各自的作用，与β受体阻断剂合用作用增加较少。 改善心脏功能 心肌重构包括心室壁变薄、心脏扩张和心肌肥厚，高血压是引起心肌肥厚（LVH）的重要原因。LVH可导致心室舒张功能减退，并逐步出现收缩功能障碍、心肌泵血减少及心力衰竭。AngⅡ能刺激心肌细胞增生，参与心肌肥厚的发病过程。 ACEI能抑制肾素和AngⅡ的活性，阻止缓激肽降解，扩张血管，降低心室壁的张力和膨胀程度，减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆转心肌肥厚。对培哚普利的研究证实，其具有24h的良好降压作用，并能显著阻止和逆转LVH。 ACEI能扩张冠状动脉，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，对抗心脏RAS的缩血管和水钠潴留作用，中断心力衰竭时的心脏恶性循环。ACEI对轻、中、重度心力衰竭均有效，可显著降低心力衰竭患者的死亡率，是公认的治疗和预防慢性心力衰竭的首选药物。 ACEI可通过抑制RAS、清除氧自由基、改善血流动力来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护心脏收缩功能，减少心肌缺血-再灌注损伤。对苯那普利的研究发现，其可逆转左心室肥厚，促进缺血-再灌注心肌肌质网Ca2+-ATP酶活性恢复，减少氧自由基损害，减轻缺血-再灌注心功能损伤。 抗动脉粥样硬化 AngⅡ能诱导原癌基因及生长因子的基因表达，导致血管细胞的生长和增殖，并有助于内皮细胞释放嗜酸性化学物质，使嗜酸性细胞粘附和聚集，最终诱发粥样斑块形成。另外，细胞内钙超载也可导致动脉粥样硬化。ACEI通过抑制AngⅡ生成、降低细胞内钙超载而发挥抗动脉硬化作用。氧自由基（ORF）是血管内皮损伤和低密度脂蛋白氧化的重要因素，ACEI抑制儿茶酚胺氧化产生的自由基而发挥其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保护损伤的心肌，同时还可起到内皮源舒张因子的作用，使其调节动脉粥样硬化，避免血栓