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* 我们先来看一下肝纤维化形成的病理机制，首先病毒、药物、酒精等病因作用于正常肝脏，使肝细胞损伤，这时肝细胞、内皮细胞及枯否氏细胞释放的细胞因子如TGF- β和PDGF，激活了肝星状细胞（HSC），这是肝星状细胞的旁分泌激活。经过激活的起始阶段，在正常状态下“静止”的肝星状细胞发生了改变，细胞内的脂肪滴消失，细胞胞体展开，呈肌成纤维细胞样细胞。这种活化的肝星状细胞本身也能够分泌TGF- β，也就是通过自分泌的形式激活静止的肝星状细胞。活化后的肝星状细胞产生大量胞外基质（也叫ECM），出现胞外基质代谢失衡，最终导致肝纤维化。 * Resident cell 固有细胞；EMT 是上皮间质转化，即上皮细胞向间质细胞转化；BM-derived cell 骨髓源性细胞。 肝脏纤维化细胞来源主要是静止期的星状细胞。 * Features of stellate cell activation can be distinguished between those that stimulate initiation and those that contribute to perpetuation. Initiation is provoked by soluble stimuli that include oxidant stress signals (reactive oxygen intermediates), apoptotic bodies, lipopolysaccharide (lps), and paracrine stimuli from neighboring cell types including hepatic macrophages (Kupffer cells), sinusoidal endothelium, and hepatocytes. Perpetuation follows, characterized by a number of specific phenotypic changes including proliferation, contractility, fibrogenesis, altered matrix degradation, chemotaxis, and inflammatory signaling. fgf, fibroblast growth factor; et-1, endothelin-1; nk, natural killer; no, nitric oxide; mt, membrane type. Modified with permission from Friedman * 在这里需要注意的是肝星状细胞能通过两种途径即旁分泌和自分泌的方式激活，已被激活的肝星状细胞不仅继续受旁分泌途径的调控，而且能够通过自分泌维持和扩展其激活状态。病因治疗只能减少旁分泌，不能阻止已活化肝星状细胞的自分泌，所以病因治疗虽然很重要，但不能完全阻止肝纤维。 * * 细胞外基质的代谢失衡是胞外基质的合成大于降解，大量胞外基质沉积导致肝纤维化。肝脏纤维化时ECM的合成和分解都大于正常肝脏中ECM合成和分解，ECM合成升高的幅度大于其降解的幅度。 * 在胶原的合成和降解中有两种物质参与其中，MMP是基质金属蛋白酶，主要是参与胶原的降解。而TIMP金属蛋白酶组织抑制剂，是MMP的抑制物，可与MMP形成1：1的共价化合物，阻止了胞外基质的降解。 * Hans popper (1903-1988) 现代肝病学之父，建立了美国肝病学会和国际肝病学会。 * * 摄入体内的乙醇除极少量有呼吸和利尿排泄，95%以上在体内分解代谢，而肝脏是乙醇代谢的主要器官（90%以上）。 乙醇在肝脏内氧化为乙醛，再转变为乙酸。 在肝脏主要有三种酶系参与乙醇的代谢：乙醇脱氢酶（ADH）、微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS）和过氧化物酶（catalase），其中ADH和MEOS途径是酒精到达肝脏后代谢的主要途径，而存在于过氧化物酶体和线粒体内的过氧化物酶则为次要代谢途径，平时最少应用。 当血液和组织中酒精浓度低时，ADH是负责酒精代谢的主要酶，当酒精浓度高于10mmol/l时MEOS也参与酒精的代谢，MEOS系统中的一个主要成份是CYP2E1（细胞色素P450还原酶系），CYP2E1介导的乙醇氧化过程中间代谢产物有自由基，自由基可导致肝细胞损伤。 有ADH和CYP2E1代谢乙醇所产生的乙醛，主要有肝细胞线粒体中乙醛脱氢酶ALDH，作用下氧化为乙酸 ADH和ALDH对乙醇的氧化均有辅酶参加，NAD和NADH还原和细胞内氧化还原变位 乙醛的化学性损害：乙醛能损害各种细胞器和酶的结构功能，刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝