药物合成反应-酰化反应all要素.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ● 活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应 p104 BDP：苯并三唑基磷酸二乙酯 ◆与羧酸作用生成羧酸取代磷酸混合酸酐，活性增强； ◆反应在温和条件下进行； ● 酰氯为酰化剂 ◆酰氯化学活性很强，很容易与胺反应生成酰胺 ◆反应中有氯化氢生成，为了防止其与胺反应生成铵盐，常加入 碱性试剂以中和生成的氯化氢 ◆常用吡啶、三乙胺，强碱性季铵类化合物等有机碱；或加入氢 氧化钠、碳酸钠、乙酸钠等无机碱 ◆胺的N原子对酰氯羰基的C原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态，脱去氯负离子重排后得到中间体再脱质子得到产物酰胺 ●有机碱为缚酸剂 ◆三乙胺、吡啶等有机碱可以中和反应中所产生的氯化氢，防止其与胺成盐而降低氮原子的亲核能力 ◆吡啶类有机碱在中和产生的氯化氢的同时，还可以与酰氯形成络合物，起催化作用而增强酰氯的酰化能力 无机碱为缚酸剂 氢氧化钠、碳酸钠、醇钠等无机碱也可用作酰化反应中的缚酸剂。 在NaH等强碱的作用下，胺基N原子上的H可以解离，形成N负离子，从而与酰氯顺利地发生酰化反应。 酰化剂：脂肪族或芳香族羧酸及其衍生物 被酰化物：取代芳环、芳杂环类化合物 溶剂：醚类、卤代烷类、苯及其同系物、乙酸乙酯 ●傅克反应 Friedel-Crafts 羧酸及羧酸衍生物在氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，对芳烃进行亲电取代，生成芳酮的反应，称为Friedel-Crafts酰化反应（简称F-C反应） ● 反应机理 ◆ 酰化剂在催化剂的作用下生成各种活性中间体，在进行傅克反应时通常是以离子对或酰基正离子的形式，或者是络合物的形式来参加反应 以离子对或酰基正离子游离状态参与反应 以络合物的形式与芳烃反应 ◆ 芳烃与酰化剂的活性中间体进行芳环上的亲电取代反应，生成σ络合物，脱去卤化氢后得到羰基络合物，水解得到酰化产物脂-芳酮 ◆多数情况下可能是以离子对或酰基正离子游离状态参与反应的，另外一种则是以络合物的形式与芳酮反应;上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝盐，生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。 * ① 酰化剂的影响 ◆傅克反应：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯 ● 影响因素 ◆当酰基相同时，酰化剂的活性与所用的催化剂相关 AlX3为催化剂时其活性顺序为 酰碘﹥酰溴﹥酰氯﹥酰氟 BX3为催化剂时活性顺序刚好相反 酰氟﹥酰溴﹥酰氯 * ◆含有芳基的酰化剂，且芳基取代在β,δ,γ位上时，易发生分子内酰化而得环酮 ◆当酰化剂的羰基β,δ,γ位上有卤素、羟基及不饱和双键等活性基团时，如果反应催化剂过量，反应时间过长，产生分子内烃化产物 ◆催化剂影响 应用特点 p112 自学 芳烷基的傅克反应，如果酰基导入到烷氧基的邻位，常 发生脱烷基化反应； ◆ 和烷基化反应不同之处： 1、在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排 2、此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的 ● Hoesch（赫施）反应 (酰化引进酮) ◆腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在 下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺(Ketimine), 再水解得含羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称为Hoesch反应. ◆以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法 酰化剂：脂肪族或芳香族的腈类化合物 被酰化物：羟基或烷氧基取代的芳烃 催化剂：路易斯酸及无水氯化氢气体 ◆催化剂一般选用无水氯化锌，也可以用氯化铝、氯化铁等。 ◆溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可以使用，反应一般在低温下进行 ◆二元酚（醚），三元酚（醚）的电子云密度高。容易与各种腈类化合物发生Hoesch（赫施）反应 ◆芳香腈的活性较脂肪腈差，选用BCl3为催化剂可以发生 Hoesch（赫施）反应 ● Gattermann反应: 与Hoesch反应类似 ◆氰化氢与氯化氢在Lewis酸催化剂AlCl3或ZnCl2的存在 下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的醛亚胺(Aldimine), 再水解得含羟基或烷氧基的芳香醛，此反应称为Gattermann反应 该反应可能首先生成亚氨基甲酰氯(Imino-formyl Chloride), 进一步与芳烃作用后经水解后得芳醛。 ◆ Vilsmeier-Haack（维尔斯迈尔-哈克反应）(酰化引进醛) 以N-取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用下在芳核(或杂环)上引入甲酰基的反应 ，此反应称为Vilsmeier-Haack反应 催化剂：POCl3, COCl2, SOCl2, ZnCl2, Ac2O 酰化剂：DMF ◆多环芳烃类，酚（醚）类，N,N