他汀类药物副作用的监测与处理-1.pptVIP

谢 谢！ 各位，在下面的时间里我将向大家简要介绍一下FDA对他汀类美国说明书做了怎样的调整，以及我们应该如何看待这种调整。 * * * * 本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会肝脏专家小组的建议。国家脂质协会肝脏专家小组认为，对他汀治疗无症状的患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测。因为目前没有证据可以证明，定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀可能引起的明显肝损伤。 因此我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，而不代表肝酶监测重要度的降低。 * 在肝功能受损组，与未接受他汀治疗者相比，接受他汀者心血管事件的相对风险显著降低68%（P0.001）。 这一获益甚至显著高于在肝功能正常组接受他汀与未接受他汀的获益（39%， P0.001 ）。 GREACE研究证明冠心病合并轻度至中度肝功能异常患者长期应用他汀类药物治疗是安全的，能够降低心血管事件发生率，并能部分改善肝功能，这为临床调脂治疗提供了新的理论依据。 all-cause mortality, coronary heart disease mortality and morbidity (non-fatal myocardial infarction, revascularisation, unstable angina and congestive heart failure), or stroke * 最新GREACE亚组分析，进一步显示立普妥对已发生肝损伤患者的获益。 （点击动画）该研究入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者，肝功能异常定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3 ×ULN，这些患者多数属于脂肪肝或非酒精性肝损伤。这类患者在临床中非常常见，比例高达20%左右。 （点击动画）这些患者分为两组，一组接受他汀（主要是立普妥）治疗，另一组未使用他汀治疗。定期测量这些患者的肝酶水平。 （点击动画）结果发现，随访3年，立普妥治疗组肝酶水平显著降低，与基线相比P0.0001。 （点击动画，显示下降箭头） （点击动画）而他汀未治疗组，肝酶水平则逐渐升高。 （点击动画）显示上升箭头。 因此，该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有改善其肝功能的额外获益。 * 常见的肝病有肝炎、肝硬化、肝脓肿、原发性肝癌等，肝炎主要以慢性肝炎为主，病毒性肝炎又以乙型肝炎最为常见。乙肝病毒是一种世界性的传染疾病，而中国是乙肝的高发区。 1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率为9.8%，则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg，2千万人患有慢性乙肝，每年几乎30万人死于慢性HBV感染。 肝癌和肝硬化位列中国10大最常见的死因，而乙肝病毒是导致这两者患者死亡的主因。 2006年，中国又进行了一次大规模的乙肝流行病学调查，结果发现中国约有7.2%的人群携带HBsAg。可见中国是一个肝病大国，其肝功能异常值得关注。 因此我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，而不代表肝酶监测重要度的降低。他汀高剂量下的肝脏安全性仍然是临床应用中不得不面对的问题。 本篇荟萃分析中汇总了各种他汀对ALT的影响。结果显示，随着剂量翻倍，辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的肝损发生率出现了急剧的上升，以阿托伐他汀为例，其80mg高剂量的肝损发生率是其20mg的11倍，是其40mg的4倍左右。 就本次FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求我们可以作出以下小结：尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀导致的肝损伤，但中国作为肝病大国，肝脏的安全性仍需关注，因此需尽量避免使用超大剂量的他汀。 * 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，显示发生的198例与他汀相关的药物相互作用中，约2/3的事件是与CYP450 3A4抑制剂合用所导致的，由此可见，使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性。 * 通过以上数据，我们可以看到经过CYP450 3A4介导的药物相互作用越来越受到关注。 这张表格列举了经CYP450 3A4代谢的药物，其中降脂药经CYP450 3A4代谢的包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，这些药物与表中列举出的常用抗凝药、抗心律失常药、降压药和降糖药都有可能产生经CYP450 3A4介导的药物相互作用，从而增加肌病和横纹肌溶解症的发生风险。 从这张表格中可以看到，在所有9篇文献中，涉及阿托伐他汀的文献共8篇，而涉及瑞舒伐他汀的文献仅5篇。其中关于增加HbA1c水平的3篇文献中，都涉及阿托伐他汀，但却没有涉及到瑞舒伐他汀。 如果他汀引起的糖尿病风险无法避