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知识回顾 一、甾体雌激素：雌二醇 二、非甾体雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬 四、雄性激素：丙酸睾酮 五、蛋白质同化激素：司坦唑醇 六、抗雄激素：氟他胺 四、孕激素 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。 天然来源的孕激素：黄体酮及17a-羟基黄体酮。 月经周期与激素变化 药理作用 主要用于保护妊娠； 与雌激素配伍用作口服避孕药； 用于雌激素替补治疗（作为抵消副作用的用药）。 发展概况 1903年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止： 有维持妊娠的作用； 1914年，揭示黄体能抑制动物排卵 天然的避孕药。 1934年若干研究组从孕妇尿中分离出黄体酮； 1年后确定化学结构（△4-3-酮的C-21-甾体）； 1937年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。 除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。 （一）黄体酮 2、黄体酮的结构改造 孕酮类化合物失活的主要途径 6位羟基化 16、17位氧化 3、20二酮被还原成二醇 19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍； 雄性激素活性仅为睾酮的1／20，治疗量少有男性化副作用 。 结构特点 19去甲基雄甾烷 --将乙炔基做为取代基 --A环保持△4-3-酮的结构特征 19去甲基孕甾烷 --将乙炔基做为母核的一部分 雌甾烷– 19无甲基 17a-羟基黄体酮： 乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100； 己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月 。 在17α-乙酰氧基黄体酮的基础上 --在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。 （二）代表药 醋酸甲羟孕酮　 作用与用途 先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等； 晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。 五、甾体避孕药 抗排卵避孕药； 改变宫颈粘液的理化性状的避孕药； 影响孕卵在输卵管中运行的避孕药； 抗着床及抗早孕避孕药。 按剂型和给药方式： 复合避孕药 单纯孕激素避孕药 事后避孕药 1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生物—异炔诺酮作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。 合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。 孕激素中加入少量雌激素—复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。 A环保持着△4-3-酮特征； C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。 取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心） 药用为左旋体，右旋体无效。 炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素； 左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的。 相同：能抑制排卵；有雄性激素作用； 优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加； 总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使用广泛。 路线2： 六、抗孕激素 化学名：11?-（4-二甲氨基苯基）-17?-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 （二）结构特征 以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰： 在C-11?位增加二甲氨基苯基； C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基； 引入了△9。 激素、合成激动剂、激素拮抗剂 （三）作用机制 孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PR和GR受体（同源性），具有抗孕激素和抗皮质激素的作用； 与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5倍； 不影响垂体-下丘脑的分泌调节。 （四）用途 妊娠早期使用可诱发流产； 抗早孕时与前列腺素类药合用，早孕妇女可获得90%-95%的完全流产率。 用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，第二天早、晚上各服用一片米非司酮片。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第四天早上服用一片米非司酮片，一个小时之后服用三粒米索前列醇。 （五）代谢途径 （六）合成 七、肾上腺皮质激素 肾上腺位于肾的上内侧： 髓质分泌儿茶酚胺； 皮质合成肾上腺皮质激素。 早在1855年就认识到Addison氏病与肾上腺皮质的功能有关。 1927年Rogoff和Stewart用肾上腺提取物静脉注射治疗，得到满意的结果。 后来发现天然皮质激素：可的松、氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮质酮及17-α羟基-11-脱氧皮质酮，生物活性较高。 1953年又分离出醛固酮。 2、主要天然肾上腺皮质激素 结构特点 具有孕甾烷的母核； 有△4-3，20-二酮、21-羟基、11氧(17α-OH) 同时有17α-OH和11-O为糖皮质激素 不同时有17α-OH和11-O为盐皮质激素 3、分类（按生理作用特点） 盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。 拮抗剂-安体舒通 糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系。 拮抗剂-米非司酮