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他汀类药物的介绍他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍
他汀类(statins)药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,不仅能有效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C),还能轻度降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇(HDL-C),为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用
1.他汀类药物的调脂作用
(1)作用机制:他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似,因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用,从而抑制体内胆固醇的合成,起到调脂的作用。
(2)调脂疗效:美国胆固醇教育计划(NCEP)ATP公布的数据显示,他汀类药物能使TC下降30%~40%,LDL-C下降35%~45%,TG下降5%~10%,HDL-C升高5%~10%。
2.他汀类药物的非调脂作用
(1)抗动脉粥样硬化作用
(2)抗凝固作用
(3)改善内皮细胞功能作用
(4)抗炎症作用
(5)抗骨质疏松作用
(6)抗肿瘤作用
(7)预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应
1.一般不良反应
消化系统表现:恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现:失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2.肌肉毒性
临床表现:肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好,在已有报道的严重肌肉不良反应中,有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。一般来说,他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低,大约是千分之一,而且与剂量相关。
临床报道,补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3.肝毒性
所有他汀类药物都产生肝毒性,其发生率1%,且呈剂量依赖性。
4.其他不良反应
过敏反应,脱发,皮肤瘙痒,白内障,男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价
药代动力学、剂量和用法
(1)药代动力学
所有的他汀类药物口服均能迅速吸收,4h内血药浓度可达峰值,但吸收程度大不相同,30%~80%。
表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 罗苏伐他汀 Tmax(h) 2~4 0.9~1.6 1.3~2.4 0.5~1 2~3 3 Cmax(ng/ml) 10~20 45~55 10~34 448 27~66 37 (%) 5 18 5 19~29 12 20 是 否 是 是 是 否 血浆蛋白结合率(%) 95 43~55 94~98 99 80~90 88 CYP3A4 硫酸酯化 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9,CYP2C19 代谢产物活性 有 无 有(次要) 有 有 转运蛋白底物 是 未知 是 否 是 是 t1/2(h) 2.9 1.3~2.8 2~3 0.5~2.3 15~30 20.8 (%) 10 20 13 6 2 10 (%) 83 71 58 90 70 90 2 临床常用的他汀类药物剂量 药物 FDA推荐的用量 LDL-C通常降低的数值(%) 开始剂量 20mg,qd 25~30 80mg,qd 35~40 开始剂量 20mg,qd 25~30 40mg,qd 30~35 开始剂量 20mg,qd 35~40 80mg,qd 45~50 开始剂量 20mg,qd 20~25 40mg,qd 30~35 开始剂量 10mg,qd 35~40 80mg,qd 50~60 3 可能会增加他汀类药物肌肉不良反应危险性的CYP3A4底物/抑制剂 主要药物 免疫抑制剂 环孢素,他克莫司 阿奇霉素,克拉霉素,红霉素 伊曲康唑,酮康唑 米贝地尔,地尔硫卓,维拉帕米 安普那韦,茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦 奈法唑酮 勃起功能障碍治疗药 西地那非 抗凝抗栓药 华法林 H2受体阻断剂 西咪替丁
上表列出的CYP3A4底物或抑制剂,均可能会上调他汀类药物的浓度,增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危险性。
CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥和利福平等,这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。
影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。
除CYP酶系统之外,还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性,因为地高辛就是P-糖蛋白的底物。
3.毒副作用、疗效及安全性的比较
(1)毒副作用
他汀类药物的毒副作用大体相似,主要为抑制
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