乳腺癌内分泌治疗策略绪论.ppt

乳腺癌内分泌治疗策略 历史的回顾 1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。 1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。 1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。 Luft and Olivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。 ER的发现 靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。 E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog Hormone Res 1962. 18: 387-414. ER的作用途径 雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA 转录。 乳腺癌的进展过程 不同阶段治疗的名称 正常 化学预防 癌前病变 DCIS 原发性乳腺癌 新辅助治疗 手术后 辅助治疗 转移性 姑息性治疗 乳腺癌细胞的分类 激素依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。 激素非依赖性 乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。 激素依赖性乳腺癌的特点 表达功能性的ER和PR 组织学分级低 S期细胞的比例低，多为二倍体细胞 往往具有长的无病生存间期 转移的部位多为淋巴结、软组织等 临床进程缓慢 在老年患者中多见 对内分泌治疗具有敏感性 内分泌机制 ER 和 PgR 是乳腺癌中最重要的生物学指标 ER和PR的检测结果 将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标 包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗 是所有乳腺癌治疗手段选择的标准 ER 和 PgR 的临床意义 ER和PR的检测结果 提示其预后较好 对内分泌治疗敏感 并不提示对化疗不敏感 在1975年所用的内分泌治疗手段 卵巢的切除 手术 (去势) 放射去势 双侧肾上腺切除 垂体切除术 雌激素 雄激素 孕激素 糖皮质激素 目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段 芳香化酶抑制剂(非选择性 和选择性) 选择性雌激素受体调节剂（SERM） 选择性雌激素受体下调剂（SERD） GHRH 激动剂和拮抗剂 卵巢的切除 手术 (去势) 放射去势 孕激素 其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等 内分泌治疗的目标 抑制或者阻断雌激素的形成 阻雌激素的作用 下调节雌激素受体的表达 激素依赖性乳腺癌 雌激素受体的作用机制 SERM作用机制 选择性雌激素受体调节剂（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。 转录活性仅保留了部分 其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态 三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率 最近的研究 三苯氧胺有效率 (CR + PR) 18 studies 17% - 59% Torimifene (1995)* 19% Anastrazole North America (2000)* 17% Anastrazole Europe (2000)* 32% Femara P025 (2000)* 20% 三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B14 三苯氧胺的副作用 血栓形成 (1.3% vs. 0.1%; p .001) 肺栓塞 (6 /1,422 VS. 1/1,439; p = .06) 子宫内膜癌 （年危险度 1.6 /1,000 VS. 0.2/1,000） 法乐通与三苯氧胺结构比较 与三苯氧胺不同的代谢 法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果 5 项III 随机临床试验的meta分析 法乐通组 三苯氧胺组 P值 总例数 725 696 有效数 174 176 缓解率 24% 25% CR率 7% 5.5% 治疗终止 13.7% 19.6% 0.007 法乐通辅助治疗 芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比 法乐通40mg/d 或