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华东理工大学2015—2016学年第_1_学期 《 化学信息学 》课程论文 2016.1 班级__研153__ 学号___ 姓名__王状___ 开课学院 药学院 任课教师_李洪林___成绩__________ 论文题目： 蜜蜂毒性计算预测模型研究 论文要求： 1）通过课程学习，结合本课题组研究方向完成课程论文； 2）重点围绕化学信息学在各方向的应用展开； 3）书写、引用等规范，以科技论文的形式完成论文； 4）字数无要求，但不能翻译论文。 教师评语： 教师签字： 年 月 日 蜜蜂毒性计算预测模型研究 摘要：化学信息学是在信息科学与计算机科学、互联网高速发展的前提下近几年快速成长的化学化工与信息科学、计算机科学的边缘交叉学科。它是构效关系的研究工具和技术。农药在农作物保护和疾病传播媒介控制上具有广泛使用，是化学品中的重要的一类。但是农药剂量中的很大部分遗留成为了田间土壤等的残余而暴露于环境中。长期与这些化学品的接触可以损害人们健康。因此有效的预测这些农药的毒性意义重大。蜜蜂被认为是一种农药毒性评估的非目标物种。通过得到农药对蜜蜂的致死剂量我们可以评估农药的毒性。我们整理了348个农药，其中152个非毒性分子，196个毒性分子。然后使用3种机器学习算法构建分类模型，为了提高模型性能，我们采用了多种特性选择方法来选择描述符。最后我们使用MoSS挖掘了一些抑制剂中的高频子结构作于农药暴露的警示子结构。 关键字：化学信息学，机器学习，农药毒性，蜜蜂 引言 农药是针对特殊目的而设计出来的有毒化学品并且会对非目标的物种造成伤害。蜜蜂被认为是一种化学品毒性评估的非目标物种。由于这些化学品的内在性质，他们使用的剂量中很大部分遗留成为了目标植物和田间土壤的残余而暴露在环境中。随后，植物，农作物以及其他可以食用产品被报导出高浓度农药残留并且暴露给人类和动物。长期与这些化学品的接触可以损害人们生活，也会扰乱人体中不同有机物的功能，包括神经，内分泌，免疫，生殖，肾脏，心血管和呼吸系统。另外，农药也被报道是过去十年多种物种灭绝的一个原因。蜜蜂（西方蜜蜂）（HB）可能是暴露在农作物农药中最多的物种了。蜜蜂除了生产蜂蜜，它们还是高效的传粉者，为农业生态系统提供重要的服务。近期在多个国家蜜蜂数量的减少都与农药毒性有关。因此预测蜜蜂农药毒性的意义十分重大。  1蜜蜂毒性计算预测模型研究背景 1.1计算机辅助药物设计概述 新药研发是一个投入巨大，风险极高的领域，相对于传统的湿法实验运用CADD可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期。虽然计算机辅助药物设计仍然存在一些局限性，但是它已无疑成为了药物化学家不可或缺的研究技术，是目前创新药物研究的核心技术之一[1]。只要我们合理应用这一技术就一定能为新药研发提供便利。 计算机辅助药物设计的一个重要研究领域是用于化合物毒性性质的预测。过去的数十年里，许多候选化合物在投入使用之后发现对环境产生了危害，包括对非靶标生物和人类健康。因此，最近几年为了降低药物的研发的失败率，减少不必要的经济损失，我们改良传统的药物研发模式，在药物研发前期就进行化合物毒性性质检测。在化合物投入使用之前就对它的毒性值有个预估，这能有效的避免毒性化合物对环境和非靶标生物的危害。在计算机预测领域，比较常用和有效的方法是通过QSAR模型来预测农药毒性，其过程图如图1-1。 1.2农药毒性对人类的影响 越来越多的证据表明像男性和女性生殖障碍这类的对健康不利的影响正在增加。大概8%的儿童是试管婴儿，并且有9%的新生男童患有隐睾症这类的生殖器畸形。对化学药品的暴露可能会导致这些疾病的流行[2]。先前的流行病研究揭示了对农药的暴露和导致例如低精子质量的内分泌干扰之间和隐睾症患病的增加的联系。 其他研究表明多种内分泌活性化学品在人体流体内的同时出现，比如尿液和乳汁[3]。这些发现分别与畸形的生殖器官比如肛门到生殖器距离的减少和暴露的母亲生产的男孩的隐睾症相联系。这些流行病研究显示产前的化学暴露可能会对先天性生殖异常埋下隐患。实验研究表明化学品的混合能够导致在多种毒性端点上的严重影响即使它们每个的毒性值都很低。这个已经在活性有机体内和试管证实过了。找到人类疾病和单一化学品的暴露的关系对于流行病研究是一大挑战。这可能是由于人类很少在某一时刻只暴露在一种化学药品中，但是很可能暴露于一个复杂的化学药品混合之中。 1.3农药毒性对传粉者的危害 传粉者的健康正在受到越来越多的关注，无论是人工养殖的传粉者或是野生的传粉者，它们的数量在全世界范围内都在减少[4][5][6].许多可能的原因（例如病毒，寄生虫