治疗艾滋病创新药物 2.docVIP

治疗艾滋病创新药物 ——融合抑制剂TD0232 裴钢 院士 中国科学院上海生命科学研究院 生物化学与细胞生物学研究所 1．项目概要 1.1适用症 艾滋病1.2 作用机理 HIV与靶细胞的融合是HIV生活周期中至关重要的一个环节，是其生活周期的起点，其过程包括：HIV与靶细胞接触，HIV外壳蛋白gp120与靶细胞CD4结合后发生构象变化进一步与靶细胞的CCR5或CXCR4结合，导致HIV另一外壳蛋白gp41的N端转位插入靶细胞膜，最终HIV膜与靶细胞膜融合，HIV的RNA核酸蛋白复合体进入靶细胞内。CCR5、CXCR4、CD40、gp120及gp41成为干扰HIV融合的新的靶点，由此而诞生一大类新的HIV治疗药物——融合抑制剂。 前期研究结果显示，我们选择开发的化合物TD0232是CCR5的高亲和力特异拮抗剂，它特异的作用于CCR5，而不与其它GPCR发生作用。另外，细胞生物学实验显示TD0232具有优于Schering-Plough 公司前期开发的Sch-C的体外抗HIV感染活性。1.3 国外临床应用情况 2003年3月美国FDA批准上市的gp41抑制剂Enfuvirtide（Fuzeon，T20）是融合抑制剂研发领域里程碑式药物, 2004年其销售额超过3亿美元(Nature reviews of drug discovery,Vol(2),513-514,July,2003），临床应用表明该药物良好的治疗前景，整个融合抑制剂药物的市场在未来几年将超过10亿美元。此外，尚处在临床试验阶段的此类药物还包括Trimeris/Roche公司开发的干扰gp41介导膜融合的T1249；Progenics公司开发的gp120及CCR5抗体；Schering-Plough、Pfizer、GlaxoSmithKline／Ono开发的CCR5拮抗剂Sch-D、UK427857、ONO4128；AnorMED公司开发的CXCR4拮抗剂AMD070；Tanox开发的CD4抗体TNX－355及GlaxoSmithKline开发的CD4拮抗剂BMS-806。已上市的Enfuvirtide虽然显示了良好的疗效，但由于它的生产工艺复杂，供应能力有限，价格昂贵，截止今年年底仅能满足1.2-1.5万艾滋病患者的需求。因此，开发廉价的可口服的融合抑制剂是该领域发展的必然趋势，其中，CCR5小分子拮抗剂是前景最被看好的一类。1.4 知识产权状况 最近几年，在HIV药物治疗研发领域新的重要方向就是针对HIV与靶细胞融合过程的药物开发，目前世界上这方面的专利极其稀少，而我们的专利就是其中之一。已向中华人民共和国国家知识产权局递交了“作为CCR5拮抗剂的化合物”的专利申请，并获初审通过，申请号为200410025006.0。 本项目业已获得国家科技部资助。 项目状况 该项目于2004年1月正式立项研发，目前进展顺利，确立工艺路线，进行了主要药效学评价。 市场分析 艾滋病（AIDS）是一种由艾滋病病毒、即人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，简称HIV）侵入人体后破坏人体免疫功能，使人体发生多种不可治愈的感染和肿瘤，最后导致被感染者死亡的一种严重传染病。艾滋病的迅猛发展，给社会、经济、家庭和个人健康都带灾难性的后果，艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。 .1艾滋病药物市场规模 自1981年在美国发现首例艾滋病，至今20多年来，艾滋病迅速传播蔓延，席卷全球。据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）/世界卫生组织（WHO）公布的疫情报告，目前全球艾滋病病毒感染者（HIV）累计存活4200万，累计总死亡2000多万，全球每天约有1.4万成为新的HIV感染者（Nature medicine,Vol9(7),839-843,July 2003）。我国艾滋病的发病现状也相当严峻。2002年艾滋病病毒感染者已在100万左右，传播速度在亚洲是第四位，预计到2010年我国将有1000万人感染上艾滋病（Science VOL296（28），2339-2340, JUNE, 2002）。艾滋病已经成为当今世界人类的第四大死亡原因。另外，因艾滋病引起的经济负担问题也对社会稳定产生了巨大冲击。1999年广东省进行的一项专项研究表明，该省1例艾滋病患者的医疗保健费用为117960元，间接费用为130900元，而这一费用已相当于广东省城镇居民平均每人每年实际收入的13倍，相当于农村居民平均每人每年实际收入的33倍。并且，目前我国报告的HIV感染者中，有高达93.9％的人年龄在15～49岁。这无疑是最具有社会创造能力的人群。由此，也就注定了艾滋病对我国社会经济的影响是必然的。 我国艾