糖尿病治疗药物概述..docx

糖尿病治疗药物概述吴俗摘要：由于糖尿病患病率的急剧上升，世界各国在现有治疗糖尿病药物基础上加大科研力度，不断有新的药物投入生产和应用临床，以减少糖尿病并发症，提高患者生活质量。本文以国外相关文献为基础，将目前临床使用的糖尿病治疗药物进行归纳与总结，以望为临床合理用药及研制开发新药提供参考。前言：糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭[1]。糖尿病是一种全球性的高发病，据世界卫生组织预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿，其中2.3亿在发展中国家。但是糖尿病的患病率近年来迅速上升，根据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2012年全球糖尿病人已经超过3亿，这一数据将世界卫生组织的预测提前了15年[2]。中国近期一项流行病学调查报告表明，中国糖尿病患病率高达9.7%，远高于全球平均患病率6.4%，按此患病率估算，我国糖尿病患病人数已超过9000万，即我国糖尿病患病人数约占全球糖尿病人数的1/3，并且还有约1.5亿的糖尿病危险人群[3]。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一种由于胰岛β细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要是由于胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗而导致的，并且随着病程的发展，2型糖尿病往往伴随着胰岛β细胞功能的损伤直至凋亡[4-5]，2型糖尿病大约占全球糖尿病患者总数的90%-95%。目前针对1型糖尿病的治疗手段主要是胰岛素治疗，而2型糖尿病的临床治疗手段主要是使用口服降糖药物[6]。但是目前应用于临床的口服降糖药物仍然具有很多缺点，它们的作用机理主要是通过促进体内胰岛素分泌，增加胰岛素的敏感性，或者通过抑制二肽基肽酶(DPP-IV)来增加内源性GLP-1的水平，从而实现降低血糖的目的。但是它们的缺点是只能抑制血糖水平过高，无法阻止β细胞凋亡，只能“治标不治本”，无法从根本上逆转糖尿病病程的发展[7]。然而，近年来随着对胰高血糖素样肽-1及其类似物的深入研究，已经有胰高血糖素样肽-1类似物药物上市，临床结果显示胰高血糖素样肽-1类似物药物能够从根本上逆转糖尿病的病因，阻止β细胞凋亡，促进β细胞增殖和分化，有望从根本上治疗2型糖尿病，为糖尿病治疗药物的开发开拓了一个崭新的领域。1. 目前临床使用的降糖药物现有的一些口服降糖药物是目前治疗糖尿病的主要方法。主要有：1. 促胰岛素分泌的磺酰脲类降糖药(如格列美脲/glimepiride)，其通过抑制β细胞ATP依赖性的钾通道，使K+外流，β细胞去极化，Ca2+内流进而诱发胰岛素分泌。此外，还可增强胰岛素与其受体的结合，解除受体后胰岛素抵抗的作用，使胰岛素作用加强。非磺酰脲类抗糖尿病类药物(如瑞格列奈)，其作用机制与磺酰脲类药物类似，也是通过促进胰岛素的分泌达到降糖效果，但该类药物与磺酰脲受体结合与分离的速度更快，因此可以改善胰岛素早时相分泌同时还能够减轻胰岛β细胞负担[8]。2. 提高胰岛素敏感性的药物如PPARγ激动剂或PPARγ/α双重激动剂噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮/rosiglitazone)，本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏感性进而提高组织利用胰岛素的能力，改善糖代谢及脂质代谢，可以一定程度的降低空腹及餐后血糖，并且还具有一定的胰岛β细胞保护作用[9]。3. 双胍类(如二甲双胍)，双胍类药物由于并不刺激胰岛β细胞，所以对正常人无明显作用而对Ⅱ型糖尿病人具有明显降血糖作用。它主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出和延迟葡萄糖在肠道吸收来达到降低血糖的作用[10-11]。4. α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)，本类药物主要通过竞争性抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和麦芽糖酶，阻断1, 4-糖苷键的水解，延缓蔗糖、淀粉和麦芽糖在小肠降解成葡萄糖来达到降低餐后血糖的作用[12]。但由于糖尿病病因的复杂性，虽然这些口服降糖药物的疗效确切，可是也存在很多不足。1. 磺酰脲类降糖药物治疗Ⅱ型糖尿病的药理机制为非葡萄糖依赖性，容易造成低血糖；而且由于磺酰脲类药物是通过阻断胰岛β细胞上的钾通道，促进胰岛素分泌，这易引起胰岛β细胞的进一步损伤，可能促进糖尿病病程的发展，还会引起继发性失效，许多患者治疗后出现快速耐药性。同样，非磺酰脲类降糖药物治疗也容易造成低血糖[13]。2. 噻唑烷二酮类药物可能引起体重增加和周围性水肿并诱发心力衰竭，对老年人及心脏功能不好的人，需要避免使用该类药物，另有报道该类药物可引起老年女性