药物化学构效关系..docxVIP

苯二氮卓类巴比妥类巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速吩噻嗪类吗啡胆碱酯类M受体合成M受体拮抗剂R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。X一般是酯键-COO-，非活性必需。氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。局部麻醉药亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。　中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度： -COS-＞-COO- -CH2CO- -CONH-通常以n = 2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。青霉素喹诺酮吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳，6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，磺胺类