药理-学抗心律失常药药理-学抗心律失常药.doc

第二十二章　抗心律失常药 　心脏的电生理学基础 一、正常心肌电生理 （一）心肌细胞膜电位 1、静息膜电位：呈内负外正的极化状态（约为-90 mv） 2、动作电位: （二）快、慢反应细胞 1、快反应细胞：心房肌、心室肌细胞、 希蒲氏细胞 2、慢反应细胞：窦房结和房室结细胞 AP特点： ① 0相除极主要由L-型Ca2+电流（慢钙电流）介导， ② 除极速度慢，传导速度慢，振幅小, ③ 静息膜电位低（负值较低，-40~-70mv）。 ④ 静息膜电位不稳定，易产生4期自动除极化，自律性高。 （三）自律性： 窦房结细胞、房室结细胞、希普氏细胞 4相缓慢自动除极 快反应细胞由Na+内流决定 慢反应细胞由 Ca2+内流决定 传导性 1、心肌细胞AP 0相去极化速率决定传导性的快慢 2、膜反应性：心肌细胞AP 0相上升最大速度（Vmax）与膜电位水平之间的函数关系 3、膜反应性高低是决定传导速度的重要因素 高 → 传导快；低 → 传导慢，易受到药物的影响 有效不应期（effective refractory period,ERP) ERP说明: Na+通道重新开放的最短时间，ERP/ APD大，意味着心肌不起反应时间延长 心律失常发生机制 折返（冲动传导障碍） 1．单纯性传导障碍 2．折返 （reentry）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。 3、可分为解剖性和功能性折返两种 解剖性折返： 1）存在解剖学环路 2）环路中各部位不应期不一致 3）环路中有传导性下降的部位 4、产生折返的条件：①解剖或生理学环形通路；②单向传导阻滞；（功能性）③回路传导的时间足够长，折回的冲动（功能性） 落在原已兴奋心肌的不应期之外；（功能性）④相邻细胞ERP不均一 自律性增高（冲动形成障碍） 1、自律性增高 1）引起自律性增高的因素： ① 4相自动除极速度加快（Na+、Ca2+内流加快）； ② 最大舒张电位变小（抑制3相K+外流）； ③ 阈电位下移； ④ 交感神经活性增高，心肌缺血导致的细胞内失钾、低血钾（血钾过低，心脏在复极过程中K+外流减少） 2、后除极和触发活动 后除极 （afterdepolarization）： 在一个AP后，产生一个提前的除极化。后除极（冲动形成障碍） 特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发生心律失常 分为:早后除极(EAD)迟后除极(DAD) 心律失常发生机制 冲动形成障碍 ①正常自律性改变 窦房结 ②异常冲动发生 房室结和普氏纤维 ③后除极 早后除极和吃后除极 冲动传导障碍 ①单纯性传导障碍 ②折返 离子靶点假说 　抗心律失常药的基本作用机制及分类 一、抗心律失常的基本作用机制 针对形成异常 ：1、 降低自律性：2、 减少后除极: 针对传导异常：延长有效不应期（消除折返） 降低自律性： 1） 减慢4相自动除极速率：抑制4相Na+内流或Ca2+内流--→ 自律性↓ 2） 增大最大舒张电位：促进K+外流---增加最大舒张电位--→自律性↓ 3）提高动作电位的发生阈值 4）延长APD：阻滞K+外流，主要延长ERP 2、减少后除极 早后除极：Ca2+内流↑所致 －钙拮抗药 迟后除极：C内Ca2+过多和短暂Na+内流－钙拮抗药 + Na+通道阻滞药 消除折返 (1） 改变传导性 ① 加快传导→取消单向阻滞，如：苯妥英钠: 促K+外流→加速复极--传导↑ ② 减慢传导→单向阻滞变为双向阻滞，如：奎尼丁：抑制Na+内流--Vmax↓--传导↓ （2）延长ERP－－消除折返 a. ERP↑﹥APD↑→绝对延长 b. ERP↓﹤APD↓→相对延长 c. 促使邻近细胞ERP的不一（长短不一）趋向均一 抗心律失常药物的分类 Vaughan Williams分类法 Ⅰ类——钠通道阻滞药 Ⅰa类 适度阻滞钠通道:奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb类 轻度阻滞钠通道:利多卡因、苯妥英钠 Ⅰc类 明显阻滞钠通道:氟卡尼、普罗帕酮 Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药:普萘洛尔 Ⅲ类延长APD药:胺碘酮 Ⅳ类钙拮抗药:维拉帕米 　常用抗心律失常药 Ⅰ类——钠通道阻滞药 Ⅰa类药　适度(-)Na+通道,(-)K+和Ca2+通道 ↓ 0相Na+内流----传导速度↓ ↓ 4相Na+内流----自律性↓ ↑钠通道失活后恢复开放所需的时间---↑ ERP及APD 一、奎尼丁 （quinidine） （ Ⅰa类 广谱抗心律失常药） 药理作用 1、降低自律性↓4相