[1997年WHO将肥胖症列为仅次于吸烟和艾滋病的第三大慢性杀手.docVIP

1997年WHO将肥胖症列为仅次于吸烟和艾滋病的第三大慢性杀手，欧美发达国家肥胖者占人口的40%以上，我国肥胖人口目前至少已达7000多万。肥胖者更容易发生糖尿病、高血压、脂代谢紊乱及动脉粥样硬化等疾病。通过本课程学习，您将能充分掌握脂联素的生物学作用及其机制。 脂肪细胞能够分泌多种活性物质，参与代谢及心血管功能的维持，为认识肥胖和代谢紊乱性疾病及心血管疾病之间的分子基础开拓了新视角。脂肪细胞分泌的新脂肪细胞因子有：网膜素、内脏脂肪素、抵抗素、血管紧张素受体蛋白 J 受体的内源性配体等。脂肪细胞因子的作用方式有三种：内分泌（作用于远隔组织）、旁分泌（作用于相邻的细胞）、自分泌（作用于自身细胞）。以下介绍脂联素的生物学作用。 一、脂联素的一般特性 1995 年， Scherer 等首先报道脂联素的存在及其 cDNA 序列，脂联素主要由白色脂肪组织分泌，心肌和骨骼肌细胞、血管内皮细胞也分泌少量脂联素。编码脂联素的基因在三号染色体上。脂联素单体是由 244 个氨基酸残基组成的单条肽链，由 N 端到 C 端的可变区、纤维胶原域、球状域组成。 C 端球状域为主要功能域。 血浆脂联素的浓度大约 3-30mg/L ，测量脂联素的总浓度还不足以反应脂联素与疾病的关系，测量脂联素的亚组分可能会更有利于认识脂联素和疾病的关系。在血浆脂联素中，主要为高分子量脂联素（ HMW ）和中分子量脂联素（ MMW ），只有少量的低分子量脂联素（ LMW ）和球状脂联素。血浆 HMW 脂联素浓度比总脂联素浓度与胰岛素敏感性更相关。 2003 年， Yamauchi 等从 Ba/F3 细胞中提取出编码脂联素特异性受体的 cDNA ，将其编码的蛋白质分别命名为 AdipoR1 和 AdipoR2 。 AdipoR1 和 AdipoR2 均包含 7 个跨膜区结构域， N 端位于胞内， C 端在细胞外。 AdipoR1 mRNA 在小鼠的脑、心、肾、肝、肺、骨骼肌、脾及睾丸均有表达，其中在骨骼肌最为丰富。 AdipoR2 mRNA 主要在肝脏表达。 二、脂联素与肥胖和糖尿病 （一）临床观察 临床观察显示，肥胖人群和糖尿病患者血浆脂联素水平降低，脂肪组织 apM1 基因表达减少，出现胰岛素抵抗。具有肥胖和 2 型糖尿病倾向的高加索人和披玛印第安人脂联素水平的降低与胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度有很强的相关性。 血浆脂联素水平与血糖、胰岛素的关系呈（） A. 正相关 B. 负相关 C. 无关 D. 不明确 正确答案：B 解析：相关研究已经证实血浆脂联素水平降低，与血糖、胰岛素、甘油三酯和体重指数呈负相关；与高密度脂蛋白胆固醇和胰岛素敏感性呈正相关。故答案选择B. （二）动物实验 分别给胰岛素分泌减少和高胰岛素血症模型小鼠注射脂联素，可见血糖水平明显降低，但胰岛素水平无明显变化，表明脂联素是胰岛素的增敏激素，而不是其分泌的促进剂。敲除脂联素基因小鼠，血糖和胰岛素浓度明显升高，产生明显的胰岛素抵抗和糖尿病。将小鼠脂联素 cDNA 转染 ob/ob 小鼠，胰岛素抵抗得到改善。灵长类动物流行病学观察显示，血浆脂联素水平在肥胖前期已有下降，在发展为胰岛素抵抗和 2 型糖尿病后进一步降低。动物和人的研究表明，血浆脂联素含量降低与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的发生有关。 脂联素通过哪些作用机制改善逆转了胰岛素的抵抗机制？ （三）脂联素改善胰岛素抵抗的机制 1. 脂联素降低组织甘油三酯含量：在骨骼肌， gAd 增加与脂肪酸转运、氧化和耗能相关的 CD36 ， acyl-CoA 氧化酶 (ACO) ，解偶联蛋白 (UCP) 2 和 PPAR α的表达。 2. 脂联素可以改善胰岛素信号转导，如激活 PI3K 、促进 GLUT-4 转位和葡萄糖摄取。 3. 脂联素激活 AMPK ，直接调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。 4. 脂联素促进 ACC 磷酸化，增加脂肪酸氧化。 5. 脂联素可加强骨骼肌细胞内与脂肪酸转运和氧化有关的基因编码蛋白的表达，脂肪酸氧化增加；脂联素可使骨骼肌细胞胰岛素信号传递增强，改善骨骼肌胰岛素敏感性。 三、脂联素与动脉粥样硬化 （一）临床研究 临床研究显示，颈动脉内膜厚度 (IMT) 是动脉粥样硬化的指标；颈动脉内膜厚度与血浆脂联素水平呈明显负相关；与正常人相比，有胰岛素抵抗的患者颈动脉内膜厚度增加，而血浆脂联素水平降低。在众多与心血管疾病危险因子相关的炎症因子中， C 反应蛋白是较为常用的标志物。血浆脂联素水平与冠心病患者的 C 反应蛋白含量呈负相关。 （二）动物实验 用球囊将小鼠的股动脉拉伤，造成血管内皮损伤，然后观察其血管内膜增生的情况。一般情况，内膜会明显增厚的，如果事先用脂联素基因敲除小鼠，内膜增厚和