凝血系统的个体化用药探讨 4-23课件.pptVIP

凝血系统的个体化用药 药品在体内的过程 药品 凝血途径 华法林的作用机理 维生素k环氧化物还原酶复合物 VKORC1 华法林的问题—— 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR） 医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好 药物相互作用 基因检测指导个体化用药—— 2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。 药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。 VKORC1 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。 VKORC1基因可分为A、B两组单体型， A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。 亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173CT和5’上游区的-1639GA 目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量 携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。 VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。 基因型预测起始剂量—— 华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。 综合数学模型预测起始剂量—— 国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。 联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成 共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析 改进后的综合数学模型预测起始剂量 http://www.WarfarinD 未来的华法林用药模式—— 氯吡格雷的药效之谜—— 血小板在凝血过程中的作用 迁移 粘附 变型 激活 聚集 成栓 针对血小板的靶点及药物 全基因组关联分析（GWAS） 对黑框警告的回应 结论： CYP2C19与功能缺失相关的基因位点， 与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件， 相关！ 不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！ 建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测 哈佛大学医学院附属医院 /wiki/Brigham_and_Womens_Hospital / Jessica L. Mega, MD /directory/profile.asp?dbase=mainsetsize=30sskeywords=25pict_id=0003028 Marc Sabatine, MD /directory/profile.asp?dbase=mainsetsize=30last_name=Sabatinepict_id=0004235 更多的证据—— 更多的用药方案—— 结果与评论—— CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效； CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效； 搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。 更新的支持—— /index.jsp http://www.drugbank.ca/ 增大剂量 考虑换药 密切监控 Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI  ——A Meta-analysis 争议如何解释？ * * 代谢转化 （首过效应） 经过胃肠道 结合反应，失活 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽 少量原型药 肾脏 排泄 肝脏 药物 作用 靶点 标准化的制药工业—— VS ——个体化的临床体质 1.