活性氧簇：癌细胞的阿基里斯之踵？.doc

活性氧簇阿基里斯之踵Xiaojiang Cui 摘要 癌症的发展、进和转移是多过程越来越多的证据表明,活性氧(ROS)度参与癌细胞的功能这在癌症发展和转移至关重要的因素进一步了解生物的氧化应激机制对肿瘤生长和转移的影响将有助于癌症生物学和癌症治疗的进步Antioxid. Redox Signal. 16, 1212–1214. 简介 ROS在各种常见疾病和退化情况中对DNA、蛋白质和脂质的氧化修饰起到了作用。ROS既可以在内源性，又可在外源性的来源中产生，而其中一部分被认为是致癌的。另一方面，虽然ROS被证明是有害的细胞,它们也可以作为细胞信号分子诱导压力或不利的微环境适应性反应复杂性的增加令人信服的理由去并总结这一领域当前数据的想法,可能会发展新的研究(Fig. 1)。 ROS和p53 p53基因突变在50%的恶性肿瘤中被发现，并已成为人类癌症中最常见的共同分子(6)。p53功能性缺失，与细胞周期失控，细胞凋亡的减少，以及基因组的不稳定相关。p53蛋白可以被规定通过不同翻译后修饰，诸如丝氨酸和/或苏氨酸的磷酸化，乙酰化作用，泛素化或赖氨酸残基的类泛素化修饰。Maillet和Pervaiz的回顾文章(7)简述了在另一个关键的调节机制——p53的氧化还原反应修饰的发现。结果证明ROS可作用于p53的上游并调节p53的活动。而且ROS的产生也可激活p53的下游效应。p53的功能和氧化还原的结果可以受氧化分子诸如谷胱甘肽和硫氧还原蛋白/硫氧化还原蛋白还原酶的影响。比如：p53的半胱氨酸残基的S-谷胱甘肽化或氧化低于氧化压力与p53蛋白功能缺失有关。文章进一步说明，作为转录因子, p53蛋白调节抗氧化基因或抗氧化基因的表达,p53和ROS信号之间的串扰网络在细胞周期和细胞凋亡监管着重要 FIG. 1.ROS在癌细胞生长和转移中的作用。上图所示的是ROS管理细胞的过程，涉及了肿瘤的生长和转移，如同论文所述。 Giannoni 等人所写的综述(3)则专注于ROS在上皮间质细胞的转变（EMT）中的作用。EMT是一个与上皮细胞连接、在细胞形态学方面转变、重组细胞骨架、成纤维细胞标记的表达和细胞迁移和入侵的增强有关的复杂过程(5)。EMT可以促进肿瘤的转移，使得癌细胞从其原本所在的位置转移到其他组织中。EMT所诱导产生的信号已被广泛的研究。本篇综述的重点在于与EMT氧化还原反应控制相关的信号机制和转移性肿瘤中的助氧化剂微环境的重要性。其中一个EMT过程完善的重要调节者是转化增长因素β(TGF-β)。有趣的是，TGF-β诱导型EMT依赖于ROS的产生。文章还描述了与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)可能通过诱发产生促氧化剂和癌细胞中的炎症信号发挥其已知的在EMT编程中的作用。此外，Snail、Src和基质金属蛋白酶的ROS抑制管理同关于EMT诱导物的ROS产生也在本文中做了讨论。本文提出了一个有趣的问题，如我们所知，球茎状的和化学性或抗放射性的癌细胞通常具有较低的ROS含量(2)。而另一方面，EMT又和肿瘤干细胞(CSCs)联系在一起。这看起来矛盾的两个观念也许是动态相关的，并且在癌细胞转移的过程中时时刻刻依赖于ROS的水平要求执行。 基质细胞和上皮细胞在ROS作用下的新陈代谢耦合 在另一个与CAFs有关的综述中，Pavlides等人描绘了一个新的范例被称为“反Warburb效应”。在这个效应中，癌细胞会分泌诸如过氧化氢的ROS。作为推论，在CAFs中提高氧化压力可以启动自体吞噬、线粒体吞噬和有氧呼吸反应。这种寄生的形成代谢耦合使基质转变为回收自身的工厂，并且使得癌细胞中的高能养分（比如乳酸）作为燃料在线粒体中氧化分解。糖酵解调节器Caveolin-1(Cav-1)基因是通过氧化压力促进肿瘤间质细胞协同进化的关键中介。癌细胞中ROS所引起的CAFs中的自噬及线粒体损坏导致Cav-1蛋白降解和CAFs中的有氧呼吸。最后高能乳酸盐和谷氨酸盐在癌细胞中通过CAFs相互转化。在癌细胞和CAFs中对于ROS及Cav-1基因的调解的深化认识也许可以提供新的抗癌的治疗方法发展，通过阻止癌细胞与CAFs之间的能量传递，从而使肿瘤细胞与其周围的基质解开代谢偶联。 调节生成血管的NADPH氧化酶 血管生成是肿瘤生长和转移的另一个重要因素。ROS被检测出已经成为血管生成的关键指标。这条线已在Coso等人的论文中讨论过(1)。他们的文章主要关注血管生成中的NADPH氧化酶。文章强调了ROS合成酶当中的NADPH氧化酶家族是ROS的关键译码本，并且其在内皮的肿瘤和免疫细胞中成为促进肿瘤血管发生的重要信号。众所周知，NADPH氧化酶是唯一的主要功能为生成超氧化物或ROS的酶，而其他酶所产生的超氧化物都是作为副产物产生。文章简述了每个NADPH氧化酶及其各自管理区域的结构特点、