17.药物洗脱支架--高炜.doc

药物洗脱支架的临床应用与评价 高炜 郭丽君 王贵松 经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）问世以来，限制其远期效果的再狭窄问题曾长期困扰着冠心病介入医师。再狭窄的主要机制包括血管弹性回缩、血栓形成、内膜过度增殖和血管重塑。冠脉内支架的出现辅以有效的抗血小板药物在很大程度上解决了弹性回缩、血管重塑和血栓问题，但新生内膜增殖变得更为突出，成为支架内再狭窄的主要原因。在针对抑制新生内膜增殖这一靶点所进行的诸多尝试如血管壁基因转移、局部药物释放系统和血管内放射治疗等手段中，以雷帕霉素和紫杉醇为代表的药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）以其降低再狭窄的显著临床效果脱颖而出，成为冠心病介入治疗（PCI）史上一个新的里程碑。随着DES的广泛应用，在其有效性得到充分肯定的同时，安全性问题更成为人们关注的重点。伴随着大量循证医学研究结果的问世，我们对DES的了解和认识也不断深入，提示我们应该以发展的理念去评价和审视DES的临床应用价值。 一．药物洗脱支架的基本概念 DES以支架为载体携带活性药物到达血管损伤局部，使药物在较长时间内充分释放到血管壁内。支架是局部药物释放的一个理想的平台，它与涂层基质以及生物活性药物构成了DES的三个基本成分： 1．支架：血管内支架的最初设计并非作为药物释放装置，而是作为一种支撑结构，因此，对支架的性能要求重在其更好的柔韧性、更大的径向强度和最小的金属覆盖面积，而这些特点均不利于作为药物载体。理想的药物释放支架应该有较大的金属表面积、最小的网眼间隙、扩张后最小的变形性。但目前所有DES的临床试验均以现有普通支架为载体，而研究结果是理想的。专门设计用于药物释放的支架，仍在临床研究当中。 2．涂层基质：有些药物可以直接负载于金属支架表面，如前列腺素和紫杉醇，但多数药物都需要一种涂层基质来携带。涂层基质可以保证药物在支架扩张过程中不致流失，并能调整药物洗脱动力学。通过改变同一涂层基质中不同药物的释放动力学，可以使药物作用于再狭窄过程的不同阶段。从理论上讲，预防再狭窄的药物至少需要持续释放3周，以达到抑制平滑肌细胞增殖和迁移的目的。药物与基质可以通过共价或非共价结合，这种混合性基质通过浸泡或喷涂的方式附着于支架表面。当应用非生物降解性基质时，药物通过颗粒溶解或弥散的方式释放；当药物与生物降解性物质相结合时，则在聚合物分解过程中释放。药物从涂层基质中的释放受多种因素影响。 涂层基质有多种，可以分类为有机物和无机物，生物降解性和非生物降解性以及合成和天然物质等，然而，至今最为成功的DES是携带雷帕霉素和紫杉醇的合成聚合物洗脱支架。 3．生物活性药物：理想的预防再狭窄的药物应具备有效的抗增殖作用，又能保证血管内皮修复过程。到目前为止,已经对多种DES进行了临床前研究并已进入临床试验阶段，从药物释放动力学、有效剂量范围、临床应用的安全性和有效性等方面进行了系统评价。DES依据其所携带药物的作用机制及其所针对再狭窄过程的不同靶点分为两大类，一类为“被动”的抗血栓作用的洗脱支架，即通过携带磷酸胆碱、肝素、碳化物、硅碳合金等，在支架的表面形成完整的包被，以减少血栓形成，从而降低再狭窄；另一类为“主动”的抗增殖作用的洗脱支架，即携带细胞周期抑制剂（如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物、放线菌素D等）、抗炎剂如地塞米松、金属蛋白酶抑制剂、一氧化氮供体、抗硬化因子、雌二醇等药物，通过与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖，降低再狭窄[1-7]（表1）。有些DES虽然在动物模型上证实有效，但在人体上未能得到相似的结果，其中恰当的药物剂量和支架设计类型是起决定作用的因素。 表1 支架涂层的常用药物 作用类型 主要药物 抗增殖类 Paclitaxel, docetaxel Sirolimus, tacrolimus, everolimus Actinomycin D, mitomycin C, doxorubicin Vincristine, vinblastine Methotrexate, colchicines, cytochalasin D Hydroxymethylglutaryl coenzyme A synthetase inhibitors 免疫调节类 Interferon-gamma Dexamethasone, methylprednisolone 结缔组织基质抑制剂 Hilifuginone Batimistat, marimistat 抗氧化剂 Probucol 生长因子抑制剂 Angiopeptin Traniplst Trapidil Tyrphostins 一氧化氮及其类似物 Estrogens 17-beta-estradiol 反义寡核苷酸 c-myc c-m