制药用水污染和控制汇总.docVIP

第五章 水系统中微生物的控制 5.1 微生物对制药工艺用水系统的污染 微生物污染， 对制药工业中的工艺用水来说，既是一个极需严肃对待的严重问题，又是一个并不鲜见的问题。无论是要求最高的注射用水系统或是普通的纯化水系统，作为制药工艺用水，都应严格的将水系统中的微生物污染水平控制在药品生产工艺要求规格标准以下。尽管由于各个国家工业化发展的水平不一样，其制药工业的水平和要求也不尽相同。但中外所有关于水系统规范或文献都无一例外的，或多或少的都要求对工艺用水系统中的微生物进行检测和控制，以避免和减少微生物污染对制药工艺工程造成破坏。而对于工艺用水系统中的微生物控制大都围绕对污染菌源种类的分析判断，确定控制方法。 通常围绕对工艺用水的制备、贮寸单元和配水管道采用各种方法进行消毒灭菌，将工艺用水系统中的微生物数量控制在药平生产工艺所需的标准以内。 水系统中的微生物污染主要来源于进料水。进料水的质量最低必需满足饮用水的质量要求。在饮用水中，大肠杆菌已经得到控制。进料水中有可能存在大量其他微生物，其类别主要是革兰氏阴性菌，这些微生物有可能不利于下一道水处理的净化工序。水系统微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。 微生物对制药工艺用水系统的污染种类较多，主要污染来源于以下几个方面： 5.1.1 原水的污染 在纯化水系通的原水中可以找到各种细菌，细菌的直径通常在0.5μm～5μm之间。区分细菌种类的方法有正膜和负膜，它以在干燥和清洗过程后保持干燥为基础。膜试验的结果要依靠细胞的结构，因此显示许多其它性质。 多数水生的细菌是膜负性的，在纯化水系统中发现的细菌一般是负性的，因为正在细菌不能在低营养状态下存活。负性的细菌比正的对热更敏感，因此不能在高于60℃的条件下增殖。然而，在系统中的膜负性的生物体不能完全被除掉，卫生处理和测试过程必须将其考虑在内。 5.1.2外源性微生物污染 水系统中的微生物污染主要来源于进料水。进料水的质量最低必须满足饮用水的质量要求。在饮用水中，大肠杆菌已经得到控制。进料水中有可能存在大量其它微生物，其类别主要是革兰氏阴性菌，这些微生物有可能不利于下一道的水处理的净化工序。水系统的微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。 外源性污染主要指来自水系统外部的原因，对系统内部造成的污染。水系统微生物污染的外部来源主要有以下一些方面： ①在贮罐上的排气口没有使用呼吸过滤器保护造成污染； ②使用呼吸过滤器内使用了质量不完善的空气滤芯，或者整个组装好的呼吸过滤有泄漏，不完整造成污染。 ③水系统中有已经被污染的出水口，并且发生了水的倒流而产生的污染； ④贮罐的排气口阻塞，呼吸过滤器不起作用造成的污染；由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时，细炭粒和树脂残片给水系统带来的外源性污染。 因此，水系统的设计和维护应足够注意以把这些外源性污染减小到最低程度。 5.1.3内源性微生物污染 水系统中各个设备单元的操作，可能是系统中主要的微生物内源性污染源。存在于进料水中的微生物容易被吸附在活性炭床、离子交换树脂、过滤器膜和其它水处理单元的表面上，并逐渐形成生物膜。生物膜是某些种类的微生物生存于低营养环境下的一种适应性反应。生存于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，许多化学消毒剂对生物膜毫无作用。如果其中某些微生物被冲洗脱落并送往水系统的其它区域时，在水系统的下游就可能形成微生物菌落群体。微生物也可能吸附于象细微的粒碳一样的悬浮固体粒子上，这些就成为水系统中下游处理设备和配水管道系统的污染源。 另一个内源性微生物污染源是配水管道系统。 微生物能在配水管道的内表面、阀门和其它区域内生成菌落群体。在这些地方，微生物大量繁殖，形成生物膜，而这个生物膜就是一个水系统内部持久性的微生物污染源。 因此，正是这些内源性污染源的存在，导致水系统在设计和制造工艺技术的长足的进步。目前，为克服水系统中内源性污染对制药工艺用水的影响，在水系统的设计和制造过程中，已广泛采用新的工艺技术，例如，在贮罐内顶部设置起在线清洗作用的喷淋球、注射用水系统循环水泵采用卫生级泵而且采用本身输送的介质进行密封、配水管道采用304L或316L不锈钢材料、管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主加上卫生卡箍连接为辅的连接体系、管道中使用的阀门越来越多的采用不锈钢隔膜阀或其它卫生级的球阀和蝶阀、系统设置热交换器严格控制流动与贮存的水温、系统中大量设置取样点方便系统验证和日常监控等等。 5.1.4细菌性热原污染 药剂学上的“热原”通常是指细菌产生的热原，是指那些可能致热的微生物的代谢产物。大多数细菌和许多霉菌都能够产生热原。其中，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。 一般输入含有热原的注射液以后，在1