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去乙酰化酶蛋白催化剂:设计分子延长寿命摘要白藜芦醇(RESV)对人类健康会产生重要的药理作用:除了对2型糖尿病和心血管疾病有影响，也能调节神经能量在体内的平衡和显示衰老等功效。尽管它明显具有自由基清除剂性能，但是这些有利影响参与的机制尚未完全了解。在这方面，主要兴趣的一个领域涉及的是RESV 去乙酰化酶蛋白1(SIRT1)活动的影响，一个NAD +依赖性的组蛋白去乙酰酶与老化。事实上，SIRT1的作用是目前热门的研究主题，由于RESV的抗衰老的特性，从为不同生物从酵母到啮齿动物增加寿命已经不再是梦想。此外，当RESV管理应用于神经系统疾病实验动物模型时，热量限制也有类似的有利影响。SIRT1激活可能在神经退行性疾病和障碍干扰参与葡萄糖体内平衡中构成潜在的战略目标，以及在dyslipidaemias或心血管疾病中同样有此目标。因此，小SIRT1激活物等，不过这种营养补充品例如SRT2104、SRT2379，目前正在临床试验，可能是潜在的治疗2型糖尿病、肥胖和代谢综合征等疾病的药物。本文综述总结了当前知识了解下中SIRT1在衰老和aging-associated疾病的生物功能，并讨论了其潜在的药物目标。前言一旦一个国家的人口已经达到了一个基本需求得到满足的好生活质量的目标，这里是有良好医疗服务和成功治愈大多数疾病药物的地方，那下一步目标就是增加预期寿命[ 1 ]。为此，有必要开发作用于不同的身体器官和组织保持其功能的药物。达到这个目标的一种方法就是通过开发抗老化性能药物，这将有助于预防或治疗衰老相关疾病[ 1,2 ]。由于复杂的多因素性质的老化，发现一种范围广泛抗老化性能的分子看起来是不可能的。然而，大自然有发现令人惊讶的抗衰老工具的能力。例如，据观察，法国人通过温和的消费适度的红酒能够减少冠心病死亡率的[2– 4 ]。研究人员随后发现，白藜芦醇（RESV；三甲基′-三羟基），一种在红葡萄酒中发现的天然存在的多酚类化合物，是对心血管系统[ 3 ]有好处的。白藜芦醇是在黑葡萄发现的主要非类黄酮多酚，而且是植物抗毒素[ 3 ]特性。它是由许多植物防止真菌产生的应激反应[ 4 ]产生的蛋白质。最初的尝试是的为了确认RESV在保护作用中的技能，却表明主要是由于后者强大的抗氧化性能[5– 7]。然而，单单RESV的抗氧化性能不能解释化合物的药理作用。近年来，它已被证明有抗炎症、抗肿瘤、保护心脏和抗老化性能（图1）[ 7 ]。因此，必须有其他的途径来解释它抗衰老和有益冠状动脉的作用。有趣的是，一个被称为SIRT1的蛋白质，这是一种依赖去乙酰化酶的辅酶，可能会是RESV的目标，而且对它的生理性行为负责。SIRT1起先被定义为人类同源基因的酵母Sir2（沉默信息调节因子2），它属于一个已被分为四组6–[ 11 ]的组蛋白家庭去乙酰化酶（HDACs）。主要感兴趣的是第三类HDACs，与酵母转录抑制因子Sir2有共同的特点，被称为sirtuins [ 12 ]。第三类组蛋白去乙酰化酶是以创始成员酿酒酵母沉默信息调节因子2命名的蛋白质。它们是在组蛋白脱乙酰基10–[ 13 ]中维持沉默染色质的必需物质。III类HDACs的一个特征就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）依赖的，从细菌到人类[ 12 ]都保有这种物质。由于发现SIRT1和细胞凋亡、存活、转录、代谢、和老化相关，这些活动都和疾病修改[?3,9,14–16?]有牵连。 7型哺乳动物sirtuins蛋白（SIRT1-7）已被其特征化，在细胞[ 4 ]内他们有不同的位置和功能。目前，研究最广泛和最有名的是SIRT1。SIRT1转基因小鼠的发展表明，在哺乳动物中，这种蛋白细胞代谢?[ 17?–19]中发挥了关键作用。一个有趣的发现是，热量限制（CR）对哺乳动物健康[ 20 ]有好的作用。事实上，最近的数据表明，CR延长寿命和延迟与年龄有关的疾病，如心血管疾病，癌症，糖尿病的发病以及非人灵长类动物[ 29 ] 20的肌肉萎缩。这项研究为Cr在衰老和与年龄相关的疾病的重要性提供了强力支撑，同时也强调了更好了解与Cr相关改善健康的途径的需要 。一些研究已经表明，CR能够调节不同组织的哺乳动物SIRT1，特别是增强SIRT1的活性[图20,27 ]方面。由于在RESV治疗上对小鼠热量限制有相似的有益影响，那么可做假设SIRT1激活可能是负责RESV [ 17 ]的抗衰老作用。然而，使用限制热量的饮食作为一种治疗手段是不是一个合适而且健康的策略，因此对的模仿热量限制过程的药物还是有需求的并以此来有选择性地激活SIRT1。这种合成的具有选择性的和特别性的作用于SIRT1化合物，例如SRT1720，已经展现出 了SIRT1的热量限制反应方面和寿命之间的联系。该化合物具有多种生理作用，通过抑制脂肪的合成和诱