诺酮类抗菌药经过近50年的发展.docVIP

诺酮类抗菌药经过近50年的发展，已成为临床广泛使用的广谱、高效、低毒的一线抗感染药，主要用于治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。其中环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗结核药，对治疗耐多药结核病以及不能耐受一线抗结核药的患者发挥一定作用。近十余年来，通过结构修饰，人们发现这类化合物也具有很多其它生物活性，在抗肿瘤、抗病毒、抗焦虑、抗缺血以及作为CB2激动剂等方面的研究已取得一定进展，某些候选化合物已进入临床研究阶段。 喹诺酮类抗菌药对革兰阴性菌(如大肠埃希菌)的主要作用靶点为DNA促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)，对革兰阳性菌(如金葡菌)则为拓扑异构酶Ⅳ，二者都是细菌的DNA复制和分裂所必需的[3]。另一方面，哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ是某些抗肿瘤药，如更生霉素、多柔比星、依托泊苷等已知的作用靶点之一。鉴于哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ的DNA合成机制与细菌拓扑异构酶Ⅱ具有一定相似性，研究者通过合理的结构修饰，设计并合成了大量喹诺酮衍生物，以期能选择性作用于哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ，进而导致肿瘤细胞死亡[5]，其中SNS-595(8b)目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。对喹诺酮抗肿瘤构效关系(SAR)进行初步探索的同时，在其作用机制的研究领域也取得一定成绩。研究发现，这类化合物对肿瘤细胞的作用靶点除拓扑异构酶Ⅱ外，还包括拓扑异构酶Ⅰ、微管蛋白、CK2蛋白激酶受体以及JAK-STAT3信号转导通路等。现按母核结构的位置，将近年来喹诺酮在抗肿瘤活性及其SAR、作用机制等方面的研究进展综述如下。1 N-1位1,8-萘啶酮是喹诺酮类抗菌药，如妥舒沙星、曲伐沙星、吉米沙星等的常见母核结构。Tomita等[10]发现7-位为氨基吡咯烷基取代的1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸类化合物具有潜在的抗肿瘤活性，其中，N-1位为芳环基取代时抗肿瘤活性明显强于环烷基。如1-(4-氟苯基)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)萘啶酮(1a)对小鼠白血病细胞P388的活性(IC502.1 μg/ml)约为相应的1-环丙基类似物1b(IC507.9 μg/ml)的4倍。基于此，设计合成了一系列N-1位连接不同芳(杂)环基的7-(3-氨基-1-吡咯烷基)萘啶酮类衍生物，并测定了体外活性。结果表明，大部分目标物具有较强的抗肿瘤活性，如化合物1c～1f对P388的IC50为0.021～0.052 μg/ml，其中活性最强的是AT-3639(1c)，IC50为0.021 μg/ml。进一步评价结果显示，1c对6种人肿瘤细胞的体外活性(IC50 0.22～1.20 μg/ml)相当于或略弱于对照药依托泊苷(IC50 0.08～1.30 μg/ml)，对小鼠P388白血病的体内抗肿瘤活性与依托泊苷相当。意外的是，1c对肿瘤细胞拓扑异构酶Ⅱ无活性(IC50＞200 μg/ml)，提示这类化合物的作用机制不同于依托泊苷(IC50 12.5 μg/ml)。SAR评价结果表明，N-1位取代基对抗肿瘤活性的贡献顺序为：2-噻唑基苯并噻唑-2-基3-甲基-5-异噁唑基2-噻吩基苯基4-氟苯基1,3,4-噻二唑-2-基5-异噁唑基。当2-噻唑基与母核N-1位间隔一个亚甲基时则无活性(IC5010 μg/ml)，而N-1位连接其它芳(杂)环基(如2-吡啶基和5-吡唑基)时亦无活性(IC5010 μg/ml)。信号传导与转录活化因子(STATs)是一种重要的抗肿瘤靶点，其与肿瘤的发生、发展密切相关[11]。Xu等通过高通量筛选模型发现N-1位连接五氟代苯基的多氟代喹诺酮羧酸乙酯2a可抑制STAT3而导致骨髓瘤细胞U266凋亡(EC50 4.6 μmol/L)。进一步研究表明，2a对肿瘤细胞凋亡的诱导作用与其对STAT3-Y705磷酸化稳态时的抑制作用以及细胞因子对JAK和STAT3-Y705的活化密切相关。基于此，设计合成了2a的系列衍生物，并测定了体外抗肿瘤活性。结果显示，3-羧酸类似物2b对STAT3-Y705磷酸化的抑制活性下降(EC50 46 μmol/L)，而1-(4-氰基四氟苯基)-5-氢类似物的活性均明显增强，如目标物2c～2e的活性分别约是先导物2a的27、35和23倍(EC50 0.13～0.20 μmol/L)文献[5]报道6,7-亚甲二氧基-2-(2-氟苯基)-4-喹诺酮(CHM-1，6a)对肝癌细胞的生长具有选择性的抑制作用，可明显延长接种HA22T细胞小鼠的存活期。QSAR研究结果表明，6,7-亚甲二氧基-4-喹诺酮母核中的C-2位引入大体积的(杂环)芳基有利于增强抗肿瘤活性。Chang等对此母核的C-2位引入各种杂环并芳基，并测定了体外抗肿瘤活性。结果显示，目标物对7种人肿瘤细胞(HL-60、HCT116、A549、Hep 3B、KB、Kb-VIN、DU145