关于YMDD变异型乙型肝炎病毒治疗对策..docVIP

综述 关于YMDD变异型乙型肝炎病毒治疗对策 序论 拉米呋啶（Lamivudine；2、3-dideoxy 3-thiacytidine;3TC）是一种核酸诱导体，在细胞内转换为拉米呋啶三磷酸盐后插入由乙型肝炎病毒（HBV）的前基因组RNA逆转录形成的DNA的盐基内，从而抑制病毒复制。拉米呋啶原用于HIV感染的患者即AIDS患者的治疗，但是1991年在培养细胞内发现能抑制HBV，从而进行以抑制HBV为目的的研究。1993年在报道拉米呋啶可抑制感染猩猩和鸭子的HBV类似的病毒，同年亦报道其对于乙型肝炎患者2期临床试验的肯定效果。随后从1994年开始美国及欧洲各国都报道拉米呋啶对多种类型慢性乙型肝炎患者具有良好的抗病毒疗效及改善肝功能，从而得到世界各国专家的关心。还有拉米呋啶可口服较方便，较之前类似的药物不同的是每天口服至300mg几乎无副作用，并且对于肝功能差的肝硬化患者多数是安全的，认为是其最大的优点。1－6与之前用于治疗乙型肝炎具有抗病毒疗效的干扰素为注射剂副作用大价格高的缺点相比较，拉米呋啶具有为口服药物几乎物副作用价格较低的优点，故许多临床医生逐渐把拉米呋啶认为是治疗乙型肝炎抗病毒疗法的首选。 另外，拉米呋啶无法对细胞内cccDNA（共价闭合环状DNA）产生影响，故为得到充分的抗病毒疗效长期维持疗法是必需的。但是长期应用拉米呋啶可出现变异种，是限制拉米呋啶广泛应用的主要原因。从而本论文分析作为慢性乙型肝炎抗病毒疗法的拉米呋啶在长期应用时变异种发生的频率、发生机理及临床表现，探讨发生变异种时其治疗方法。 拉米呋啶变异种发生频率 HBeAg阳性的慢性肝炎患者应用拉米呋啶1年时，17－33％患者血清中HBeAg消失，同时16－18％的患者转换为HBeAb，与对照组的11％和5％相比较是有意义的。5－13而且，应用拉米呋啶1年以上时HBeAg血清转换率也逐渐增加。Liaw等报道应用拉米呋啶1年后17％的HBeAg血清转换率在2年后升至27％，14Chang等亦报道应用拉米呋啶1年、2年、3年及4年后HBeAg血清转换率为22％、29％、40％及47％逐年升高。15 然而，应用拉米呋啶的时间越长，其出现病毒变异种的频率越高。据报道西方人应用拉米呋啶1年、2年及3年后患者出现YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）变异的比例为16－32％、47－56％及69－75％，16亚洲人为14％、38％及57％。14，17同时，应用拉米呋啶后一旦HBeAg消失，其发生YMDD变异的可能性较低。18－20 据报道HBeAg阴性的慢性肝炎患者出现抵抗拉米呋啶变异种的变异率为多种多样的（1年后0－27％，2年后10－56％）21－24据报道一般HBeAg阴性的慢性肝炎患者和HBeAg阳性的慢性肝炎患者的YMDD变异种出现的比例是相似的，但是亦有报道HBeAg阴性的慢性肝炎患者的YMDD变异种出现的比例明显低于HBeAg阳性的患者值得去注意。24，25这是有无precore变异种对长期应用拉米呋啶时变异种的发生产生影响的一种意见，以后需要得到证实。 目前为止，为了减少拉米呋啶变异种的发生联合应用作用机制不同的干扰素得到部分肯定的结果。7，26－28 张等把83个慢性乙型肝炎患者随机分为拉米呋啶联合应用干扰素组（41个）和只应用拉米呋啶组（42个）并且观察1年以上。结果，联合应用组1年、2年及3年后病毒变异种发生率为6％、22％及32％，明显低于只应用拉米呋啶组的10％、57％及59％（见图1）。29而且病毒反弹（breakthrough）时确定HBV类型的结果，联合应用组患者中5/9（56％）检测出YMDD变异种，而拉米呋啶组为18/22（82％）（见图2）。故认为联合应用拉米呋啶和干扰素疗法可抑制YMDD变异种的出现，从而减少病毒反弹。 拉米呋啶变异种病毒的发生机理 拉米呋啶变异种时大部分HBV-DNA 多聚酶基因C 区的YMDD位点（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）出现变异，第552密码子的蛋氨酸变异为缬氨酸）） Yuen等18报道治疗前HBV-DNA或ALT越高发生病毒反弹现象越容易出现。以应用拉米呋啶6个月为起点，若HBV-DNA值大于103拷贝/毫升，其后29个月观察期间63.2％患者发生YMDD变异。此结果表明，血清HBV-DNA或ALT值高的患者病毒复制速度快，故病毒DNA出现变异的机会多并且通过坏死后新再生的肝细胞扩散导致容易发生病毒反弹。 除了血清HBV-DNA和ALT值外，应用拉米呋啶之前用泛昔洛韦时容易发生YMDD变异。25，56－58这是可能是因为之前应用泛昔洛韦导致多聚酶B区发生突变的患者应用拉米呋啶后发生C区突变引起双重突变，最终对拉