2011年上半年美国FDA批准新药(续)..docVIP

2011年上半年美国FDA批准新药(续) 5.2波塞瑞韦胶囊 由merck公司开发，2011年5月13日获得fda批准，用于联合聚乙二醇化α-干扰素（peginterferon alfa）和利巴韦林（ribavirin）方案治疗≥18岁成人无既往治疗史或已经既往α-干扰素（interferon alfa）和利巴韦林方案治疗失败的呈代偿性肝病、包括已伴肝硬化的基因型为1的慢性丙型肝炎（chc）患者。波塞瑞韦具有新型作用机制，属丙型肝炎病毒（hcv）非结构蛋白（ns）3/4a丝氨酸蛋白酶抑制剂，系经抑制这一关键的病毒酶而干扰hcv复制、最终呈现抗hcv效力的。因此，波塞瑞韦亦被称为“直接作用抗病毒药物”。相比之下，现chc标准治疗药物聚乙二醇化α-干扰素-利巴韦林方案是主要通过增强机体对病毒的天然免疫应答而呈现抗病毒效力的。不过，该标准治疗方案治疗基因型1的chc时仅能使约40%的患者达到持续病毒学应答，但加用波塞瑞韦后可提高50%以上的持续病毒学应答率。波塞瑞韦的剂量规格为200 mg/粒，推荐给药方案是每日3次、每次随餐口服800 mg。 fda是主要依据两项合计包括近1 500例成人基因型为1的chc患者的大型、国际性ⅲ期多中心临床试验数据作出上述波塞瑞韦批准决定的。这两项试验代号分别为以已经既往治疗失败（包括复发和部分应答者，但排除完全无应答者）患者为对象的hcv respond-2研究和以无既往治疗史患者为对象的hcv sprint-2研究，目的都是评价在聚乙二醇化α-干扰素-利巴韦林标准治疗方案中加用波塞瑞韦能否改善患者的持续病毒学应答率和缩短总治疗期的可能性。 在这两项关键试验中，所有患者均先接受由聚乙二醇化α2b-干扰素（每周1.5 μg/kg）和利巴韦林研究剂量（600～1 400 mg/d）组成的联合方案的4周引导期治疗，然后治疗组患者再开始加用波塞瑞韦（每日3次、每次800 mg）治疗。每一试验中的患者都被随机分为3组：1）应答指导的治疗组。即定义治疗8周时已不能检出病毒（hcv rna）患者为早期应答者，对他们缩短总治疗期。其中，对第8至第24周均未检出hcv rna的无既往治疗史患者，总治疗期定为28周；对第8至第12周均未检出hcv rna的已经既往治疗失败患者，总治疗期定为36周。2）48周治疗组。完成4周引导期治疗后再接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗44周。3）对照组。完成4周引导期治疗后继续仅接受聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗44周。但在hcv respond-2研究中，所有治疗12周后仍可检出hcv rna患者就此终止治疗；在hcv sprint-2研究中，所有治疗24周后仍可检出hcv rna患者就此终止治疗。 研究结果显示，在聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案达到显著更高的持续病毒学应答率。其中对已经既往治疗失败患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率提高1.7倍，分别达到59%（96/162）和66%（106/161），而对照组的相应指标值是23%（18/80）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为14%（16/111）和12%（14/121），而对照组的相应指标值是28%（7/25）。对无既往治疗史患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率提高0.7倍，分别达到63%（232/368）和66%（242/366），而对照组的相应指标值是38%（138/363）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为9%（24/257）和9%（24/265），而对照组的相应指标值是22%（39/176）。对更难于治疗的159例无既往治疗史的黑种人患者，加用波塞瑞韦也能显著提高应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率，分别达42%（22/52）和53%（29/55），而对照组的相应指标值是23%（12/52）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为12%（3/25）和17%（6/35），而对照组的相应指标值是14%（2/14）。 研究发现，在4周引导期治疗中hcv rna下降＞1 log患者，他们在接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗后可较在4周引导期中hcv rna下降＜1 log者更可能达到持续病毒学应答。研究还证实，在聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案大大提高早期应答者比例，而早期应答则意味着继续接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗后更可能达到持续病毒学应答，且适宜短疗程治疗。即：早期应答是波塞瑞韦联合聚乙二醇化