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Xa 凝血通路中的关键步骤 磺达肝癸钠 新一类人工合成Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠: 合成的Xa因子抑制剂；定向的作用机制 通过ATIII对Xa因子的特殊抑制作用 磺达肝癸钠 皮下注射的药代动力学特征 非常理想的药效学和药代动力学特征:可预测的剂量效应 药代动力学 不与非特异的蛋白质结合 绝对生物利用度 ~100% 线性药代动力学特征，无剂量依赖性 用药后2小时达到峰浓度 (Cmax) 迅速起效: 皮下注射给药后25分钟达到Cmax/2 消除半减期~15小时 个体间的药代动力学参数变异很小 分布容积与血容量相近(~7–10 l) 没有在体内代谢的证据 几乎全部以原形从尿中排出 安全套装预灌注射器 安卓? 全球临床研究计划 * * ACS with Fraxiparine 安卓TM(Arixtra?)－磺达肝癸钠 (Fondaparinux) 血栓栓塞性疾病预防与治疗的未来 抑制1个分子的活化凝血因子X（Xa）就可以抑制50个分子的凝血酶2 内源性凝血途径 外源性凝血途径 1 50 Xa X II 纤维蛋白 纤维蛋白原 血凝块 Xa Va PL Ca2+ IIa VIIIa Ca2+ PL IXa Rosenberg Aird. N Engl J Med 1999;340:1555–64 Wessler Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8 Herbert et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15:1-26 van Boeckel et al. Angew Chem [Int Ed Engl] 1993;32: 1671-90 单一化学实体成份 无病菌污染危险 靶位高度选择性 一天一次 快速起效 (Cmax/2=25 min) 不经肝脏代谢 不结合蛋白 (除凝血酶) 没有 HIT 发生的报道 老年病人无需调整剂量 普通肝素：50个戊糖单位 磺达肝癸钠：5个戊糖单位 低分子肝素：18个戊糖单位 IIa II 纤维蛋白原 纤维血凝块 外源性凝血途径 内源性凝血途径 AT Xa AT AT 磺达肝癸钠 Xa 抗凝血酶 凝血酶 Olson et al. J Biol Chem 1992;267:12528-38 Turpie et al. N Engl J Med 2001;344:619-25 Acknowledgement to Pr. R. Carrell and Dr. J. Huntington, Haematology Department, University of Cambridge, UK 1. Arixtra? 靠近 ATIII分子 2. Arixtra? 与 ATIII 结合后，使之与 Xa 因子的亲和力明显增加 3. ATIII 与 Xa 因子结合后，将释放Arixtra? ，后者又与其他ATIII 分子结合 Time (hour) 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 Fondaparinux concentration (μg/mL) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 tmax = 1.7 hr Cmax = 0.34 μg/mL Cmax/2 = 25 min t1/2 = 15–18 hr 迅速起效：皮下注射25分钟达到显著的血浆水平 (Cmax/2) Donat et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(suppl):1-9 VTE治疗 2004 REMBRANDT M.A.T.I.S.S.E-DVT M.A.T.I.S.S.E-PE VTE预防 2002–2003 骨科大手术 PENTATHLON（THR） PENTATHLON 2000（THR） PENTAMAKS（TKR） EPHESUS（THR） PENTHIFRA（HFS） PENTHIFRA Plus（HFS） 内科病人 ARTEMIS 腹部外科 PEGASUS APOLLO 防治缺血性事件 2006 PENTALYSE PENTUA（Dose finding in UA/NSTEMI) ASPIRE（PCI） MICHELANGELO: OASIS 5（NSTEMI） MICHELANGELO: OASIS 6（STEMI）