工业药剂学..docVIP

利用pH的梯度设计空肠-结肠的联合给药 对主药进行微丸化处理，之后将微丸分成等量两份，一份以在pH5.5-7环境下(结肠)溶解的包衣膜包衣，令一份以在pH7-8的环境（回肠）下溶解的包衣膜包衣，之后等量灌装入肠溶胶囊内，控制装药量使得每颗胶囊的主药量为0.5g 处方： 1.1 处方组成：（因为主药的量比较大，所以控制总处方量不能太大） （难点1）　规格：每粒含主药500.0mg丸芯处方：主药50.0g；甘露醇30.0g交联聚乙烯吡咯烷酮　10.0g碳酸氢钠　10.0g共制成1000粒1.2 包衣液处方：隔离层：将HPMC加到50％乙醇溶液中，配制成5％的HPMC乙醇-水溶液，再加入10％的滑石粉，，配制成均匀的混悬液。肠溶衣层：（分别选用在pH5.5 和在pH7.0溶解的型号，各自按处方制备肠溶衣层） 5％丙烯酸树脂（1：4，w/w）无水乙醇溶液，邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20％（w：w）。1.3 制备工艺：1.3.1　软材的制备：将主药过100目筛，辅料过100目筛，按处方比例配料，混匀，总混时间不小于20min，控制过程中的温度和湿度（根据主药情况）（难点2）。混后再过120目筛，将混匀的原辅料加水制成软材，备用。1.3.2　载药微丸的制备：软材经挤出滚圆造粒机制成微粒并滚圆（挤出筛板孔径0.8mm，挤出微颗粒直径0.7mm,长度2～3mm）, 于40℃烘干，过20目筛，备用。（全过程避光）1.3.3　隔离层包衣液的制备：将HPMC加到50％乙醇溶液中，配制成5％的HPMC乙醇-水溶液，再加入10％的滑石粉，搅拌45分钟，备用。（用时应继续搅拌）1.3.4　肠溶衣包衣液的制备：5％丙烯酸树脂（1：4，w／w）无水乙醇溶液，邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20％（w：w）。强力搅拌30分钟，放置12小时，备用。使用时应注意搅拌。1.3.5　载药微丸的包衣：采用流化床包衣机包衣，称取载药微丸适量，置气流包衣装置中，用配制好的隔离层包衣液包隔离衣， 40℃干燥15min；再用配制好的肠溶衣包衣液包肠溶衣，40℃下充分干燥。备用。（注意包衣增重）（难点3） （对于先后顺序，结肠在后面，所以对于ph5.5溶解的包衣膜增重可适当增重，保证药物不再空肠吸收而在结肠吸收。）1.3.6　胶囊填充：将包衣后的两种微丸等量混匀后用胶囊填充机装入胶囊中（装量差异限度为±10.0%），即得（填装量，难点4） 主要问题 主药的处方量太大，而胶囊的装填量有限，所以处方设计阶段的辅料两不能太大，所以在处方设计阶段要调整处方中的辅料用量，尽量减小处方中的辅料比例，最好不要超过50%. 要根据主药的一些理化性质确定具体工艺中的一些条件的控制。 因为是pH的梯度给药，两个包衣的增重需要通过具体的溶出度实验获得具体参考值，总体而言结肠给药的微丸包衣更厚一点，从而不在回肠吸收。 因为是两种不同包衣的微丸混装进胶囊，所以要混匀，在混装之前确定两个微丸的重量比，从而确定具体的胶囊的填装量。 溶出度，释放度的定义和对制剂质量的影响及测定方法 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。释放度系指药物从缓释、控释、肠溶衣制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。 对于固体制剂，特别是难溶性药物的固体制剂，溶出是药物吸收的主速过程，而缓释、控释制剂则是延缓或控制药物的释放控制药物的吸收。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生产工艺都能改变药物溶出、释放规律。药物溶出和释放的快慢和持续时间的长短均影响药物的吸收剂药效的发挥。溶出和释药速度可以用来评价或在生产中控制制剂的内在质量。一般认为难溶或者难吸收的药物，治疗量与中毒量接近的药物，要求速效或长效的制剂，用于治疗严重疾病或急救用的药物，都需要进行溶出或释放度的试验。因这些药物的溶出或释放规律直接影响药物的生物利用度和药效。 释放度试验方法：缓释、控释制剂的体外药物释放试验可采用溶出度仪进行。脱气的新鲜蒸馏水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001~0.1 mol/L）或pH 3~8 的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂（如十二烷基磺酸钠等），释放介质的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍。 取样点的设计：从释药曲线上一般至少取3个取样时间点，第一点为开始0.5~2h的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点（累积释放率约50%），用于确定释药特性；最后的取样时间点（累积释放率80%），用于考察施药量是否基本完全。此3个点可用于表征体外缓释制剂药物释放。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分