临床微生物与免疫发展解析.doc

第一节 临床微生物与免疫学发展史 一、微生物、感染与免疫 感染（infection）是指病原生物（包括致病性细菌、真菌、病毒和寄生虫）入侵宿主，与宿主免疫防御系统相互作用，引起宿主不同程度病理变化的过程。人体免疫系统主要通过针对HIV蛋白的各种特异性抗体、特异性CD4+ T淋巴细胞免疫反应和CTL直接或分泌各种细胞因子(如肿瘤坏死因子,干扰素等)，抑制病毒复制。两位合作多年的澳大利亚科学家巴里·马歇尔与罗宾·沃伦，在发现了幽门螺杆菌及其导致胃炎、胃溃疡与十二指肠溃疡等疾病的机理20多年后，终于收到了一份迟来的“贺礼”，分享了2005年诺贝尔生理学或医学奖。 图1 2005年诺贝尔生理学或医学奖得主巴里·马歇尔与罗宾·沃伦 感染性疾病总是和病原体联系在一起，包括细菌、真菌、病毒和寄生虫。科学、准确的病原学检测结果是感染诊断的金标准。然而，各种病原体的生物学特征的不同、现有检测方法和技术的限制、正常菌群和条件致病菌的干扰以及个体免疫状态的差异均可能构成病原学诊断结果的偏倚。因此，临床微生物工作者应熟悉各种病原体的检测流程掌握各种检测方法和技术的适应症综合分析病原学检测的直接和间接证据结合柯赫法则，使病原学诊断结果更加准确。 微生物和感染性疾病之间的关系，长期以来一直被科学家们研究和关注，直到1876年，德国医生罗伯特.柯赫（Robert Koch，1843-1910）才第一次用实验证明了炭疽杆菌和炭疽病之间的因果关系，并提出了著名的柯赫法则（Kochs postulates），作为判断微生物和感染性疾病之间因果关系的标准。该法则包括如下内容（图）：病原微生物一定存在于感染性疾病个体中，而在健康的个体中不存在一定能分离和纯培养所怀疑的病原微生物当分离的病原微生物接种敏感的动物模型时，可以导致相同的疾病相同的病原微生物可再次从这种被感染的动物模型中分离到。运用该法则，柯赫先后发现了炭疽、结核和霍乱等感染性疾病的病原体。 图 柯赫法则模式图 然而，随着微生物学的进一步发展，人们对柯赫法则有了新的认识，尤其是在以下几个方面认为柯赫法则还有待补充和发展：由于技术的限制，目前仍有一些微生物不能在体外获得纯培养，如麻风病的病原菌麻风分枝杆菌、洛矶山斑疹热的病原菌立克次体等有些感染目前仍然没有建立相应的动物模型，如导致淋病的淋球菌感染至今缺乏很好的动物模型有些细菌本来不致病，但是当菌群失调、获得了外来的毒力因子、因创伤或手术而到达无菌的深部组织以及宿主免疫缺陷时而变为致病菌。尤其是20世纪30年代，病毒感染性疾病深入研究和组织培养技术的快速发展，以洛克菲洛医学研究所的托马斯.瑞沃斯（Thomas Rivers）为代表的病毒学家发现，柯赫法则和许多病毒感染性疾病的实验研究结果不符，如脊髓灰质炎患者组织中可以分离到链球菌，并可在体外获得纯培养，注射到猴子或兔子等感染模型时也引起麻痹症状，而且可以再次从感染动物体内分离到链球菌，这些均符合柯赫法则，但当时的病毒学家们已经熟悉脊髓灰质炎病毒的形态与链球菌有着明显的区别，而且知道多种微生物均可以引起麻痹症状。于是瑞沃斯对柯赫法则做了有益的补充，更适合病毒感染病原体诊断的标准，也有人称之为瑞沃斯法则（Rivers postulates）：在所有患者体内均应该存在并可以分离到该病毒，而在健康者体内并不存在该病毒可以从患者体内分离并可在实验室内利用宿主细胞进行体外培养可以通过微孔滤膜（即病毒大小的范围内）当原先宿主或相关生物体和分离的病毒共培养时，会导致相应感染性疾病的发生共培养的宿主体内可再次分离到该病毒感染后的宿主体内可以检测到相应的病毒免疫反应。如2003年新出现的严重急性呼吸道症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome ，SARS），早期有关SARS的病原体可谓众说纷纭，包括流感病毒、副粘病毒、衣原体和支原体等都曾被怀疑过，但这些病原体均因不完全符合柯赫或瑞沃斯法则而逐一排除，直到2003年3月底，香港、美国和德国的科学家终于找到了SARS的致病原因，他们在SARS病人身上发现了一种新的冠状病毒coronavirus）。经细胞培养、电子显微镜、聚合酶连反应（PCR）及间接免疫荧光抗体检验(indirect immunofluorescent antibody test)等实验证据，以及后来人工感染一种南美的猴子后，猴子也显现出SARS间质性肺炎的症状，并且在感染的猴肾组织中再次分离到该病毒。所有这些均符合柯赫或瑞沃斯法则，因此WHO在2003年4月16日宣布这种从未在人体与动物体内被发现的一种全新的冠状病毒是SARS的致病原因。?自古以来，人类在日常生活和生产实践中，已经觉察到微生物的生命活动及其所发生的作用。中国利用微生物进行酿酒的历史，可以追溯到4000多年前的