仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读解析.ppt

对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法进行药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。 药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。 测定曲线时存在的问题： （1）前期特别是第一个取样点设计不合理，不是在各杯受试品处于近似同样的崩散状态下取样（第一个点溶出度的RSD在20%以内即是为此而要求）。 （2）取样点不是包括各个溶出的时段，影响f2值的计算。 （3）不溶出的制剂取样时间过长---通常在2-4小时以内即可。 （4）补液时不是顺着转杆壁匀速注入，而是用取样针推入，影响颗粒堆积物的状态，或者影响水流搅拌力度，造成溶出度出现偏差。 4、参比制剂及存在的问题 4.1 参比制剂批次如何选择 购买近期上市品最好3批以上，比较其溶出曲线的均一性；近效期批次至少1批以上，考察时间对溶出曲线的影响情况。 问题1：目标明确但得不到---不生产，不进口。 ? 问题2：数总变，每批内和/或批间均一性不佳！---找原因！但如何应对，到底跟那条曲线比？ 批内都不一致，说明其质量有问题，你比他好即可。 批间不一致，跟大部分一致的批次或中间的曲线比！ 与最好的曲线比有可能达不到；跟最差的比等效性风险高。但不一定是溶出越快越好，需要看品种的具体情况！ （有关物质等也按此处理） 5、用什么样品做溶出曲线对比 5.1 现有大生产的3批以上产品进行对比---4条以上，每个溶出介质12片/粒。 5.2 重新开发的样品---不一定从头开始均需要进行溶出曲线的对比，特别是具有“代表性”的中试规模以前的样品，进行全面的曲线对比没有太大意义！ 前期采用原研品标准中的溶出度方法（如有），或FDA等国外机构推荐的方法，中国药典的方法，或者研究得到的更具有区分力的方法进行筛选对比即可，且不一定每次都做曲线！ 在上生物等效性试验前，一定至少有3批以上（可以包括等效性用样品） 的大生产线样品的对比！ 最终一定是看在大生产线制备的（批量至少10万个单位以上），进行生物等效性试验批次的样品与原研参比品溶出曲线对比的结果！ 6、溶出液中药物量的测定方法及验证 因时间问题，药物浓度测定方面的问题不在今天的讨论范围。 五、人体生物等效性试验（BE试验） 特点：（1）样品处理、方法学验证等与体外有关物质、溶出度和含量的方法有显著性差异，属于两个不同的检验体系。（2）专业知识与药学研究也是属于完全不同的体系，需要生理、生物药剂学等专业背景。（3）数据处理需要符合统计学原则。 1、相关的基础知识介绍 理论基础：大多数药物是进入血液循环后才产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，且是一个动态的平衡状态。 因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。 允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 今天以介绍方法论为主，不涉及具体实验方法 药品企业是临床实验的第一责任人，建议企业配备此方面的人才 2、固体制剂药物体内作用过程 口服 口腔、胃和/或肠溶出 吸收入血液 系统 药物在生理条件下的析出、再溶解 体内各脏器、组织分布 起效 作用靶点 代谢 排泄出 体外 与溶出度相关 与等效性 直接相关 药效动力学 药代 动力学 生物等效性的基础： 血药浓度一致， 临床效果基本一致！ 3、生物利用度、生物等效性和溶出度的来源和概念 3.1 生物利用度（bioavailability，F）--- 是指药物从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。 绝对生物利用度：是指该药物与其相等剂量静脉注射给药（100%被利用）时相比，被机体吸收利用的百分率。 相对生物利用度：则是以指定的参比制剂为100%被利用，然后其它相同剂型或不同剂型药物在相同条件下与参比制剂相比的百分利用率。 不是只有口服制剂才做生物利用度研究，透皮给药制剂、皮下或肌肉注射等也有利用度问题！ 也不是所有口服制剂都有生物等效性问题，口服溶液剂、胃肠道局部作用不吸收的药物如枸橼酸铋钾、黄连素等，不需要做等效性！ 生物等效性属于其中的一部分 3.2 溶出度---是指药物从固体/或其它制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。 3.2.1 溶出度的来源：是为了解决难以对每批次药物均通过测定“费时、费力、费钱”的生物等效性来控制药品质