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2012级研究生开题 开题综述HIF-2α、TXN及OCT4在肝癌肝外转移过程中的相关性研究 研究生 ：黄佳飞 专 业 : 肿瘤学导 师 ：张 倜摘要： 我国是肝癌大国，是癌症中第三大死亡因素，近年随着医疗水平的提高，术后复发率虽有降低，但仍高达54.1%。术后复发转移是造成肝癌死亡的最主要原因，因此对肝癌转移机制的研究对指导临床攻克术后转移复发具有重要意义。有文献报道，缺氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor, HIF）参与了肿瘤血管的生成，以及对缺氧的适应，这些与肿瘤的转移密切相关。我们前期对人高低转移性肝癌组织术后标本HIF-1α/HIF-2α、TXN做了表达的量的检测以及相关性的初步分析，发现HIF-1α主要适应急性缺氧，HIF-2α适应慢性缺氧，HIF-2α与TXN的表达有关联性。OCT4被认为是保持干细胞全能性和自我更新能力的转录蛋白，有文献报道OCT4与肿瘤细胞间质化进而远处转移相关。国外有科学家利用OCT4等4个基因成功在体外将成熟体细胞诱导成具有全能分化能力的干细胞。这些前期研究均表明HIF-2α 、TXN及OCT4与肿瘤的转移相关，本课题就是在前期工作的基础上进一步检验HIF-2α 、TXN及OCT4三者在伴有和不伴有肝外转移的肝癌组织中的表达情况。 关键词：肝癌 转移 HIF-2α TXN OCT4前言：肝癌严重影响着我国肝癌患者的生存期和生活质量，早期诊断早期手术能够给患者延长一定的生存期限，减轻症状。但高术后转移复发给患者的治疗带来了瓶颈。现在对于肿瘤转移的机制有几种主流的假说，认为肿瘤细胞从原发灶早脱落，间质化改变侵入血管，随血运到达转移灶进而增值。但其中的确切机制尚不十分清楚，近年有研究表明HIF-2α在肿瘤组织中表达较高，TXN有调控HIF-2α的可能性，OCT4有维持肿瘤自我更新能力的作用，这三者在肝癌肝外转移中的表达关系尚未进行研究，验证三者的表达关系有望为肝癌转移靶向治疗提供分子基础[1]或作为肝癌转移的诊断指标[2]。原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年因肝癌死亡的病例占全世界肝癌死亡病例的50%以上[3]。近年来，虽然原发性肝癌的诊治取得较大进展，根治术后五年生存率显著提高，但其术后五年转移复发比例仍高达60%-70%[4]，严重影响肝癌的总体疗效。因此，深入研究肝癌转移机制对肝癌治疗尤为重要。缺氧现象是恶性实体肿瘤，尤其是肝癌的典型特征之一，在治疗许多种类的癌症中，肿瘤缺氧是一个重要的缓解因素。肿瘤生长较为迅速，往往肿瘤中心持续缺氧，为了使肿瘤转移，它必须在这段时间里生成足够长的血管。即使生成血管，新生成的血管往往提供的氧浓度太低，导致肿瘤细胞在一个不断缺氧的肿瘤微环境。缺氧的肿瘤往往表现出更强的侵袭性比那些不缺氧的肿瘤，许多化疗和放射治疗，可能需要提高肿瘤组织氧浓度来提高疗效[5]。在这些治疗和/或血液灌流与肝癌的转移复发关系密切[6]，而缺氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor, HIF）在其中扮演了重要角色[7]。有关研究表明，HIF可调控200多种基因的表达，参与体内铁代谢，红细胞生成[8]等多种自身代谢，还参与肿瘤血管的生成，肿瘤对缺氧的适应等病理生理过程[9]。HIF通路的异常是在人类多种癌症发现，刺激肿瘤血管生长，提高全身氧含量，并降低细胞的氧消耗[7]。HIF主要有二个亚基可变亚基α(HIFα)、恒定亚基β(HIFβ)，人类编码三种亚基其中α分为α1、α2、α3，发挥主要功能的是α1、α2。二者在结构上具有高度相似的序列，但其各自的功能却不相同[10]，HIF-1α是一种异源二聚体组成的氧调节HIF-1α和hif-1beta亚基的组成型表达[11]。广泛表达于人体正常器官组织，而HIF-2α仅见于某些特定部位，如内皮细胞，II型肺泡细胞、肝实质及心肌细胞等。相对于HIF-1α，HIF-2α更多见于慢性缺氧，在内皮细胞及肿瘤细胞中表达较高，其最适活性氧浓度更接近于转移肿瘤细胞所处的缺氧微环境氧浓度[12]。HIF-1α能调节肿瘤细胞缺氧时的糖酵解途径，线粒体的功能来适应肿瘤细胞的缺氧，参与肿瘤的代谢[13]。促进肿瘤细胞增殖及血管生成[14]，转移，并抑制细胞凋亡[15]，有研究指出过表达TXN-1显着增加肿瘤血管内皮生长因子和血管生成。与肿瘤患者预后密切相关[16]。HIF-2α参与肿瘤的增值，凋亡、铁代谢儿茶酚胺,EPO[17]等物质代谢有关。我们实验小组前期研究表明HIF-2α可能有调节肿瘤细胞适应慢性持续缺氧的功能。但相对于HIF-1α研究相对较少，功能尚不十分明确。大部分研究报道显示其与肿瘤的高转移有关，但有部分文章认为其与肿瘤的凋亡相关。我们实验小组前期工作对两家医学中心的肝癌标本进行免疫